الإنتان - الأسباب والمسببات المرضية

أسباب الإنتان

تعتبر مسببات الأمراض الرئيسية في المرضى المصابين بالإنتان عبارة عن بكتيريا سلبية الجرام ولاهوائية شديدة الضراوة، وفي حالات أقل تكون البكتيريا إيجابية الجرام.

البكتيريا الأكثر عزلة في الإنتان هي الإشريكية القولونية، والمكورات العنقودية الذهبية، والمكورات الرئوية، واللاهوائيات الإجبارية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

مسببات مرض الإنتان

بعد طرح المصطلحات والمفاهيم التي اقترحها ر. بون وزملاؤه في مؤتمر الإجماع عام ١٩٩١ في الممارسة السريرية، بدأت مرحلة جديدة في دراسة الإنتان، وأسبابه المرضية، ومبادئ تشخيصه وعلاجه. وُضعت مجموعة واحدة من المصطلحات والمفاهيم التي تُركز على العلامات السريرية. وبناءً عليها، تبلورت مفاهيم محددة حول أسباب التفاعلات الالتهابية المعممة. وأصبحت المفاهيم الرئيسية هي "الالتهاب"، و"العدوى"، و"الإنتان".

يرتبط تطور متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية بخلل (اختراق) في وظيفة حدود الالتهاب الموضعية ودخول السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ووسطاء الالتهاب إلى مجرى الدم الجهازي. الصورة السريرية المقابلة لهذه الآليات نموذجية تمامًا (رد فعل حراري، زيادة عدد كريات الدم البيضاء (نقص الكريات البيض أو انزياح يسار في صيغة كريات الدم البيضاء)، تسرع القلب وتسرع النفس). تشبه هذه الأعراض الأعراض الكامنة في النوع المفرط الحساسية من الإنتان لدى معظم المرضى. تعطي أنظمة العلاج المطورة بناءً على النتائج التجريبية نتائج جيدة جدًا، كقاعدة عامة، في مرحلة ما قبل السريرية من الاختبار. في الوقت نفسه، يمكن للمرء أن يجد عددًا كبيرًا من المنشورات حول حالات فشل أدوية ممتازة ظاهريًا في فكرتها (مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للسيتوكين) خلال المراحل السريرية من الاختبار. كل هذا يؤدي إلى استنتاج أن رد الفعل المفرط الحساسية ليس الطريقة الوحيدة للإصابة بالالتهاب الجهازي.

حتى الآن، تُعرف مجموعات عديدة من الوسطاء الذين يقومون بتحفيز العملية الالتهابية وتوفير الحماية المضادة للالتهابات. يوضح الجدول 23-2 بعضًا منها.

فرضية R. Bon et al. (1997) حول أنماط تطور العملية الإنتانية، والتي يتم قبولها حاليًا باعتبارها الفرضية الرائدة، تعتمد على نتائج الدراسات التي تؤكد أن تنشيط المواد الكيميائية الجاذبة والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات كمحفزات للالتهابات يحفز إطلاق العوامل المضادة - السيتوكينات المضادة للالتهابات، والتي تتمثل وظيفتها الرئيسية في تقليل شدة الاستجابة الالتهابية.

تُسمى هذه العملية، التي تلي تنشيط مُحفِّزات الالتهاب مباشرةً، "التفاعل التعويضي المضاد للالتهابات"، في النص الأصلي - "متلازمة الاستجابة التعويضية المضادة للالتهابات (CARS)". من حيث الشدة، لا يقتصر التفاعل التعويضي المضاد للالتهابات على بلوغ مستوى التفاعل المُحفِّز للالتهابات فحسب، بل يتجاوزه أيضًا. للأسف، يكاد يكون من المستحيل اكتشاف علامات سريرية واضحة لدرجة مُعينة من نشاط هذه الأنظمة. ويصعب القيام بذلك بشكل خاص في المراحل المُبكرة من العملية بسبب العواقب العصبية الهرمونية المُستمرة لـ"انفجار الوسيط المُحفِّز للالتهابات" مع العلامات النموذجية للتفاعل الالتهابي الجهازي في الجسم. يُقترح تسمية هذه الحالة بمتلازمة التفاعل المُضاد المُختلط، في النص الأصلي - "متلازمة الاستجابة المُضادة المُختلطة (MARS)".

إن غياب العلامات السريرية الواضحة هو حجة المشككين عند طرحهم مسألة جدوى عزل مثل هذا التفاعل من الأساس. ومع ذلك، فإن الدراسات التي أُجريت حول ديناميكيات نشاط بعض السيتوكينات المُسبِّبة للالتهابات والمضادة للالتهابات على سطح الخلايا الوحيدة المنتشرة في الدم المحيطي أتاحت تحديد زيادة حادة في نشاط IL-4 مع انخفاض نشاط الإنترفيرون-y والإنترلوكين-2. وقد تبيّن أن المعايير المهمة للتفاعل التعويضي المضاد للالتهابات، والمتاحة للتقييم المختبري، يمكن أن تشمل: انخفاض مستوى التعبير عن HLA-DR على سطح الخلايا الوحيدة إلى 30% أو أقل، بالإضافة إلى انخفاض قدرة الخلايا البلعمية على تخليق السيتوكينات المُسبِّبة للالتهابات TNF-a وIL-6.

وبناءً على ذلك، يتم حاليًا اقتراح المعايير التالية كمعايير تشخيصية:

• لمتلازمة رد الفعل التعويضي المضاد للالتهابات - انخفاض في مستوى التعبير عن HLA-DR على سطح الخلايا الوحيدة إلى 30٪ وما دون، وكذلك انخفاض في القدرة على تصنيع السيتوكينات المؤيدة للالتهابات TNF-a و IL-6؛
• لمتلازمة التفاعل المضاد المختلط - العلامات السريرية لتفاعل التهابي جهازي لدى المرضى الذين لديهم معايير مناعية لمتلازمة التفاعل التعويضي المضاد للالتهابات.

ومن المعروف أنه عند تحديد السيتوكينات المتداولة بحرية، فإن احتمال الخطأ كبير جدًا (دون مراعاة السيتوكينات الموجودة على سطح الخلية) بحيث لا يمكن استخدام هذا المعيار كمعيار تشخيصي لمتلازمة رد الفعل التعويضي المضاد للالتهابات.

عند تقييم المسار السريري للعملية الإنتانية، يمكن التمييز بين أربع مجموعات من المرضى:

1. المرضى الذين يعانون من إصابات خطيرة، وحروق، وأمراض قيحية، والذين ليس لديهم علامات سريرية لمتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية وشدة الأمراض الأساسية تحدد مسار المرض والتشخيص.
2. يعاني المرضى الذين يعانون من الإنتان أو الأمراض الشديدة (الصدمات)، والذين يصابون بمتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية المعتدلة، من خلل في وظيفة أحد أو اثنين من الأعضاء، والتي تتعافى بسرعة إلى حد ما مع العلاج المناسب.
3. المرضى الذين يُصابون بسرعة بنوع حاد من متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية، وهو تعفن الدم الشديد أو الصدمة الإنتانية. معدل الوفيات في هذه المجموعة من المرضى هو الأعلى.
4. المرضى الذين لا تكون استجابتهم الالتهابية للضرر الأولي واضحةً جدًا، ولكن يتطور لديهم فشل عضوي خلال بضعة أيام بعد ظهور علامات العملية المعدية (تُسمى هذه الديناميكية للعملية الالتهابية، التي تتخذ شكل ذروتين (ضربتين)، "منحنى الحدبتين"). كما أن معدل الوفيات في هذه المجموعة من المرضى مرتفع جدًا.

يمكن لأي طبيب ذي خبرة في التعامل مع مرضى يعانون من أشكال حادة من العدوى الجراحية أن يعتبر فكرة أنواع الإنتان مبررة. أيٌّ من هذه المتغيرات لعملية العدوى شائعٌ جدًا في الممارسة السريرية. ومع ذلك، هل يُمكن تفسير هذه الاختلافات الكبيرة في المسار السريري للإنتان من خلال نشاط الوسطاء المُحفِّزين للالتهابات؟ تُجيب فرضيةُ آليةِ العملية الإنتانية التي اقترحها ر. بون وآخرون على هذا السؤال. ووفقًا لها، تُميَّز خمس مراحل للإنتان:

1. رد فعل موضعي للضرر أو العدوى. يؤدي الضرر الميكانيكي الأولي إلى تنشيط وسطاء التهابيين، يختلفون في تأثيراتهم المتعددة المتداخلة عند تفاعلهم مع بعضهم البعض. يتمثل المعنى البيولوجي الرئيسي لهذه الاستجابة في تحديد حجم الآفة وحدودها الموضعية بشكل موضوعي، وتهيئة الظروف لتحقيق نتيجة إيجابية لاحقة.

تكمن الأهمية البيولوجية للاستجابة المضادة للالتهابات التي تتطور بعد بدء التنشيط التعويضي مباشرةً في توفير آليات للحد من الالتهاب، بحيث يكون رد الفعل الالتهابي بنّاءً لا هدامًا. تشمل الوسائط المضادة للالتهابات IL-4 وIL-10 وIL-11 وIL-13، ومستقبلات TNF-a القابلة للذوبان، ومضادات مستقبلات IL-1، ومواد أخرى. تُقلل هذه الوسائط من التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي الوحيد من الفئة الثانية، وتُوقف نشاط عرض المستضد، وتُقلل من قدرة الخلايا على إنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهابات.

2. رد فعل جهازي أولي. في الحالات الشديدة من الضرر الأولي، تدخل الوسطاء المؤيدة للالتهابات، ثم المضادة للالتهابات، إلى الدورة الدموية الجهازية. يتمثل المعنى البيولوجي لدخول الوسطاء المؤيدة للالتهابات إلى مجرى الدم الجهازي في حشد أجهزة الدفاع في الجسم، ليس على المستوى الموضعي، بل على المستوى الجهازي. تجدر الإشارة إلى أن هذه العملية جزء من الاستجابة الالتهابية الطبيعية للجسم. تضمن الوسطاء المؤيدة للالتهابات مشاركة كريات الدم البيضاء متعددة الأشكال، والخلايا اللمفاوية التائية والبائية، والصفائح الدموية، وعوامل التخثر في سلسلة الالتهاب لتحديد موقع المناطق المتضررة. تقلل الاستجابة التعويضية المضادة للالتهابات من شدة رد الفعل الالتهابي بسرعة. عادةً ما تكون اضطرابات الأعضاء التي تحدث خلال هذه الفترة بسبب دخول الوسطاء المؤيدة للالتهابات إلى مجرى الدم الجهازي عابرة وتزول بسرعة.
3. التهاب جهازي حاد. يؤدي انخفاض كفاءة تنظيم الاستجابة الالتهابية إلى رد فعل جهازي واضح، يتجلى سريريًا بعلامات متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية. قد تكون التغيرات المرضية الفسيولوجية التالية أساسًا لهذه المظاهر:
   • خلل وظيفي تدريجي في الخلايا البطانية يؤدي إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة؛
   • ركود وتجمع الصفائح الدموية، مما يؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية الدقيقة، وإعادة توزيع تدفق الدم، وبعد نقص التروية، اضطرابات ما بعد التروية؛
   • تنشيط نظام التخثر؛
   • توسع وعائي عميق، وتسرب السوائل إلى الفراغ بين الخلايا، مصحوبًا بإعادة توزيع تدفق الدم وتطور صدمة. النتيجة الأولية لذلك هي خلل في وظائف الأعضاء، والذي يتطور بدوره إلى فشل عضوي.
4. فرط كبت المناعة. يُعدّ التنشيط المفرط للجهاز المناعي أمرًا شائعًا. يُعرف في المنشورات المحلية بنقص الطاقة أو ضعفها. أما في الأدبيات الأجنبية، فتُسمى هذه الحالة شلل المناعة أو "نافذة نقص المناعة". اقترح ر. بون وزملاؤه تسمية هذه الحالة بمتلازمة رد الفعل التعويضي المضاد للالتهاب، مما يُضفي عليها معنىً أوسع من مجرد شلل المناعة. إن غلبة السيتوكينات المضادة للالتهابات لا تسمح بتطور التهاب مرضي مفرط، وكذلك العملية الالتهابية الطبيعية الضرورية لإتمام عملية الجرح. إن رد فعل الجسم هذا هو سبب الجروح غير الملتئمة طويلة الأمد مع كثرة التحبيبات المرضية. في هذه الحالة، يبدو أن عملية التجديد الترميمي قد توقفت.

أظهرت الدراسة التي أُجريت على التعبير عن مستضد HLA-DR على سطح الخلايا الوحيدة لدى مرضى الحروق الشديدة، أنه في مجموعة المرضى الذين كان مستوى التعبير عن مستضد HLA-DR أقل من 30%، والذين استُخدم الإنترفيرون-y للعلاج، تم الحصول على نتائج مشجعة: تحسنت حالة المرضى بشكل ملحوظ، وأظهرت الاختبارات المناعية استعادة مستوى التعبير عن مستضد HLA-DR وقدرة الخلايا الوحيدة على التعبير عن عامل نخر الورم ألفا (TNF-a) والإنترلوكين-6 (IL-6). وتشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى استعادة التوازن المناعي بين متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية ومتلازمة الاستجابة التعويضية المضادة للالتهابات.

5. التنافر المناعي. تُسمى المرحلة الأخيرة من فشل الأعضاء المتعددة "مرحلة التنافر المناعي". خلال هذه الفترة، قد يحدث التهاب تدريجي وحالته المعاكسة - متلازمة عميقة من رد فعل تعويضي مضاد للالتهابات.

يُعد غياب التوازن المستقر السمة الأبرز لهذه المرحلة. يُمكن ملاحظة تغير سريع نسبيًا في المتلازمات الرئيسية (الالتهابية والتعويضية) خلال 24 ساعة فقط، مما يُشير إلى استنفاد الآليات المسؤولة عن توازن هذه الأجهزة. وهذا يؤدي بلا شك إلى اختلال ليس فقط في الآليات المُسببة للالتهابات والمضادة لها، بل أيضًا في الوظائف المُرتبطة بها لأعضاء وأجهزة الجسم.

وفقًا لمؤلفي الفرضية المذكورة أعلاه، يمكن أن يختل التوازن بين الأنظمة المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهابات في إحدى الحالات الثلاث:

• عندما تكون العدوى أو الصدمة الشديدة أو النزيف وما إلى ذلك قوية جدًا بحيث تكون كافية تمامًا للتعميم الهائل للعملية، ومتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية، وفشل الأعضاء المتعددة؛
• عندما يكون المرضى، بسبب مرض خطير سابق أو إصابة، "مستعدين" بالفعل لتطوير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية وفشل الأعضاء المتعددة؛
• عندما تكون الحالة السابقة (الخلفية) للمريض مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالمستوى المرضي للسيتوكينات.

في الوقت نفسه، فإن "الاستعداد" لتطوير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية أو فشل الأعضاء المتعددة يعني أن المريض، في وقت الإصابة أو النزيف أو التهاب البنكرياس الحاد وما إلى ذلك، لديه بالفعل مكون مرضي مهم في "تاريخه" وبالتالي لا يمكن اعتباره مريضًا سليمًا في البداية.

في تلخيص مناقشة المفاهيم الحديثة لعلم الأمراض الناجم عن الإنتان، من الضروري العودة إلى المفاهيم الأساسية للمشكلة من أجل تجنب التفسيرات الغامضة في كثير من الأحيان وتحديد دور ومكان كل مفهوم بشكل أكثر وضوحًا في المفهوم النظري للأشكال المعممة للعدوى وفي الممارسة السريرية لعلاجها.

أولاً، نتحدث عن الاستجابة الالتهابية الجهازية. في المنشورات، تُعرف هذه الاستجابة بالاستجابة الالتهابية الجهازية أو متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية. تختلف معاني هذه التسميات باختلاف أغراض الاستخدام وسياق النقاش. متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية، أو SIRS، هي فئة فحص تسمح باختيار مجموعة من الأفراد من بين مجموعة سكانية ممن لديهم ثلاث أو أربع علامات معروفة تُعتبر معايير مُحددة (SIRSIII أو SIRSIV، على التوالي). من الخطأ محاولة استكمال معايير الفحص بمؤشرات مختبرية أو وظيفية أو غيرها. كما أنه من الخطأ مقارنة المفهومين اللذين اقترحهما ر. بون وآخرون - متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS) ومتلازمة الاستجابة التعويضية المضادة للالتهابات (CARS). فالأخير ذو محتوى دلالي أوسع وأكثر تعقيدًا. وباعتباره "ثقلًا موازنًا" طبيعيًا، يُسيطر هذا التفاعل على التعبير المفرط للاستجابة الالتهابية الجهازية، كونه في جوهره متعدد العوامل مثل الأخير. لا يمكن التعبير عنها بإيجاز ووضوح كمتلازمة، ولذلك لا ينبغي استخدامها كبديل لمتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS). تتجلى متلازمة الاستجابة التعويضية المضادة للالتهابات (CARS) بشكل غير مباشر، من خلال علاقتها بالآليات متعددة العوامل للاستجابة الالتهابية الجهازية، ومن خلال إحدى المراحل (الأشكال) المعزولة للاستجابة الالتهابية العامة للجسم للعدوى.

وفقًا لمفهوم المؤلفين، تعتمد مسببات المظاهر السريرية على نسبة سلسلة العوامل المؤيدة للالتهابات (للتفاعل الالتهابي الجهازي) والوسائط المضادة للالتهابات (للتفاعل التعويضي المضاد للالتهابات). يتمثل شكل المظاهر السريرية لهذا التفاعل متعدد العوامل في درجة ظهور فشل أعضاء متعددة، والتي تُحدد بناءً على أحد المقاييس الدولية المتفق عليها (APACHE، SOFA، إلخ). ووفقًا لذلك، تُميز ثلاثة درجات لشدة الإنتان: الإنتان، والإنتان الشديد، والصدمة الإنتانية.

وهكذا، فإن كل واحدة من التسميات المقترحة لتنظيم الأفكار الحديثة حول الإنتان لها غرض محدد في المفهوم العام.