التسبب في الإصابة بالتهاب المفاصل المزمن لدى الأحداث

دُرِسَت مسببات التهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأطفال بشكل مكثف في السنوات الأخيرة. ويعتمد تطور المرض على تنشيط المناعة الخلوية والخلطية.

يتم امتصاص المستضد الغريب ومعالجته بواسطة الخلايا العارضة للمستضد (الشجيرية، والبلعميات، وغيرها)، والتي بدورها تعرضه (أو معلومات عنه) على الخلايا اللمفاوية التائية. يحفز تفاعل الخلية العارضة للمستضد مع الخلايا اللمفاوية CD4 ⁺ تخليق السيتوكينات المقابلة لها. يتفاعل الإنترلوكين-2 (IL-2)، الذي يُنتج أثناء تنشيط الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول، مع مستقبلات IL-2 محددة على خلايا مختلفة من الجهاز المناعي. يؤدي هذا إلى توسع استنساخي للخلايا اللمفاوية التائية ويحفز نمو الخلايا اللمفاوية البائية. يؤدي هذا الأخير إلى تخليق مكثف للغلوبولين المناعي G بواسطة خلايا البلازما، وزيادة نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية، وتنشيط الخلايا البلعمية. يسبب الإنترلوكين-4 (IL-4)، الذي تُنتجه الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني، تنشيط المكون الخلطي للمناعة (تخليق الأجسام المضادة)، وتحفيز الخلايا الحمضية والخلايا البدينة، وتطور ردود الفعل التحسسية.

تتمتع الخلايا الليمفاوية التائية المنشطة والبلعميات والأرومات الليفية والخلايا الزليلية بالقدرة على إنتاج مجموعة معينة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والتي تلعب دورًا مهمًا في تطور المظاهر الجهازية والحفاظ على الالتهاب المزمن في المفاصل.

السيتوكينات في التهاب المفاصل الروماتويدي عند الأطفال

السيتوكينات هي مجموعة من البوليببتيدات التي تتوسط الاستجابة المناعية والالتهاب. تُنشّط نمو الخلايا وتمايزها وتنشيطها. يُمكن إنتاج السيتوكينات بواسطة عدد كبير من الخلايا، وتُسمى تلك التي تُنتجها الكريات البيضاء بالإنترلوكينات. يوجد حاليًا 18 إنترلوكينًا معروفًا. تُنتج الكريات البيضاء أيضًا الإنترفيرون-غاما وعوامل نخر الورم ألفا وبيتا.

تنقسم جميع الإنترلوكينات إلى مجموعتين. المجموعة الأولى تشمل IL-2 وIL-3 وIL-4 وIL-5 وIL-9 وIL-10، وهي توفر التنظيم المناعي، وخاصة تكاثر وتمايز الخلايا الليمفاوية. المجموعة الثانية تشمل IL-1 وIL-6 وIL-8 وTNF-alpha. توفر هذه السيتوكينات تطور التفاعلات الالتهابية. يتمايز سلائف الخلايا الليمفاوية التائية (الخلايا الليمفاوية التائية) إلى نوعين رئيسيين من الخلايا التائية المساعدة. تعكس درجة استقطاب وعدم تجانس الخلايا الليمفاوية التائية طبيعة المحفزات المستضدية الموجهة إلى خلايا معينة. يتم تحديد استقطاب Th1/2 في الأمراض المعدية: داء الليشمانيات، داء الليستريات، عدوى المتفطرة بالديدان الطفيلية، وكذلك في وجود مستضدات ثابتة غير معدية، وخاصة في الحساسية وأمراض المناعة الذاتية. علاوة على ذلك، تزداد درجة استقطاب الخلايا الليمفاوية مع تزمن الاستجابات المناعية. يحدث تمايز الخلايا التائية المساعدة بشكل رئيسي تحت تأثير نوعين من السيتوكينات: IL-12 وIL-4. يُنتج الإنترلوكين-12 بواسطة الخلايا الوحيدة العارضة للمستضد، وخاصةً الخلايا الشجيرية، ويؤدي إلى تمايز Th0 إلى Th1، الذي يشارك في تنشيط الرابط الخلوي للمناعة. يعزز الإنترلوكين-4 تمايز Th0 إلى Th2، الذي ينشط الرابط الخلطي للمناعة. هاتان الطريقتان لتمايز الخلايا الليمفاوية التائية متضادتان. على سبيل المثال، يُثبط IL-4 وIL-10، اللذان ينتجهما النوع Th2، تنشيط النوع Th1.

تُصنِّع Th1 الإنترلوكين-2، والإنترفيرون-غاما، وعامل نخر الورم بيتا، مما يُنشِّط المكون الخلوي للمناعة. تُصنِّع Th2 السيتوكينات IL-4، وIL-5، وIL-6، وIL-10، وIL-13، وهي سايتوكينات تُنشِّط المكون الخلطي للمناعة. يُمكن لـ Th0 إنتاج جميع أنواع السيتوكينات.

تُقسّم السيتوكينات تقليديًا إلى مُحفِّزة للالتهابات ومضادة لها، أو ما يُعرف بمثبطات السيتوكينات. تشمل السيتوكينات المُحفِّزة للالتهابات IL-1، وTNF-alpha، وIL-6، والإنترفيرون-غاما. تشمل السيتوكينات المُضادة للالتهابات IL-4، وIL-10، وIL-13، بالإضافة إلى مُضاد مستقبلات IL-1، وهو مُستقبل قابل للذوبان في عامل النمو المُحوِّل بيتا لعوامل نخر الورم. يكمن اختلال توازن السيتوكينات المُحفِّزة للالتهابات والسيتوكينات اللاالتهابية في تطور العملية الالتهابية؛ وقد تكون حادة، كما في داء لايم، عند ملاحظة زيادة كبيرة في IL-1 وTNF-alpha، أو طويلة الأمد، كما في أمراض المناعة الذاتية. قد يكون اختلال توازن السيتوكينات طويل الأمد نتيجةً لوجود مُستضد مُستمر أو اختلال وراثي مُحدَّد في شبكة السيتوكينات. في وجود الأخير، وبعد الاستجابة المناعية لعامل محفز، والذي قد يكون فيروسًا أو بكتيريا، لا يتم استعادة التوازن الداخلي ويتطور مرض المناعة الذاتية.

أظهر تحليل خصائص الاستجابة الخلوية في مختلف متغيرات مسار التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي أن المتغير الجهازي يتميز باستجابة مختلطة بين Thl/Th2-1، مع غلبة نشاط الخلايا المساعدة من النوع الأول. ترتبط المتغيرات قليلة المفاصل ومتعددة المفاصل في مسار التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي ارتباطًا وثيقًا بتنشيط الرابط المناعي الخلطي وإنتاج الأجسام المضادة، وبالتالي، بالنشاط السائد للخلايا المساعدة من النوع الثاني.

نظراً لأن التأثير البيولوجي للسيتوكينات يعتمد على تركيزها وعلاقتها بمثبطاتها، فقد أُجريت عدة دراسات لتحديد العلاقة بين نشاط مختلف أنواع التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي والسيتوكينات. وكانت النتائج التي تم الحصول عليها خلال هذه الدراسات غامضة. وقد أظهرت معظم الدراسات أن المتغير الجهازي للمرض يرتبط بزيادة مستوى مستقبلات IL-2 الذائبة، وكذلك IL-6 ومستقبلاته الذائبة، مما يعزز نشاط السيتوكين نفسه، وهو مضاد IL-1، والذي يتم تحفيز تخليقها بواسطة IL-6. كما يتم تعزيز تخليق IL-6 بواسطة TNF-alpha. وأظهر تحليل مستويات مستقبلات TNF الذائبة من النوعين 1 و2 زيادتها وارتباطها بنشاط المتغير الجهازي لالتهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي.

في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي قليل المفاصل واعتلال المفاصل الفقاري، تم الكشف عن مستويات مرتفعة من IL-4 وIL-10 بشكل أساسي، وهو ما يرتبط بغياب تطور التغيرات التآكلية الكبيرة في المفاصل، على التوالي، وإعاقة المريض، ونتيجة أفضل لهذا النوع من المرض، على النقيض من التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي متعدد المفاصل والجهازي.

التسبب المناعي في التهاب المفاصل المزمن عند الأطفال

يتم إدراك المستضد غير المعروف ومعالجته بواسطة الخلايا الشجيرية والبلعميات، والتي بدورها تقدمها إلى الخلايا الليمفاوية التائية.

يُحفّز تفاعل الخلية المُقدّمة للمستضد (APC) مع الخلايا الليمفاوية CD4+ تخليق السيتوكينات المُناظرة. يرتبط الإنترلوكين-2، المُنتَج أثناء تنشيط Thl، بمستقبلات IL-2 مُحدّدة، والتي تُعبّر عنها خلايا مُختلفة في الجهاز المناعي. يُؤدّي تفاعل الإنترلوكين-2 مع مُستقبلات مُحدّدة إلى توسّع استنساخي للخلايا الليمفاوية التائية، ويُعزّز نمو الخلايا الليمفاوية البائية. يُؤدّي هذا الأخير إلى تخليق غير مُتحكّم فيه للغلوبولين المناعي G (IgG) بواسطة خلايا البلازما، ويزيد من نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، ويُنشّط الخلايا البلعمية. يُؤدّي الإنترلوكين-4، المُصنّع بواسطة خلايا Th2، إلى تنشيط المُكوّن الخلطي للمناعة، والذي يتجلّى في تخليق الأجسام المُضادة، بالإضافة إلى تنشيط الحمضات والخلايا البدينة، وظهور ردود الفعل التحسسية.

كما تنتج الخلايا الليمفاوية التائية المنشطة والبلعميات والأرومات الليفية والخلايا الزليلية أيضًا السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والتي تلعب دورًا رائدًا في تطور المظاهر الجهازية والحفاظ على الالتهاب المزمن في المفاصل.

ترتبط المظاهر السريرية والبيولوجية المختلفة لالتهاب المفاصل الروماتويدي الجهازي عند الأطفال، بما في ذلك الحمى والطفح الجلدي والتهاب المفاصل وتضخم العقد اللمفاوية وهزال العضلات وفقدان الوزن وفقر الدم وتخليق البروتين في المرحلة الحادة وتنشيط الخلايا التائية والبائية والأرومات الليفية والخلايا الزليلية وامتصاص العظام، بزيادة تخليق ونشاط إنترلوكين-1 (IL-1) ألفا وبيتا، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha)، وإنترلوكين-6 (IL-6).

لا تحدد السيتوكينات المؤيدة للالتهابات تطور المظاهر خارج المفصل فحسب، بل تحدد أيضًا نشاط السائل الزليلي الروماتويدي.

يميل التهاب الغشاء الزليلي الروماتويدي منذ ظهوره الأول إلى أن يصبح مزمنًا، مع تطور لاحق لتدمير الأنسجة الرخوة والغضاريف والعظام. وتلفت أسباب تدمير الغضاريف والعظام الانتباه بشكل خاص. يحدث تدمير جميع مكونات المفصل نتيجة تكوين السبل، الذي يتكون من البلاعم النشطة والأرومات الليفية والخلايا الزليلية المتكاثرة بنشاط. تُنتج البلاعم النشطة والخلايا الزليلية عددًا كبيرًا من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات: IL-1، وTNF-alpha، وIL-8، وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا البلعمية الحبيبية، وIL-b. تلعب السيتوكينات المؤيدة للالتهابات دورًا رئيسيًا في استمرار الالتهاب المزمن وتدمير الغضاريف والعظام في التهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأطفال. يُحفّز كلٌّ من إنترلوكين-1 وعامل نخر الورم ألفا تكاثر الخلايا الزليلية وناقضات العظم، ويُعزّزان تخليق البروستاتاندينات والكولاجيناز والستروميليسين بواسطة خلايا الغشاء الزليلي والخلايا الغضروفية وخلايا بناء العظم، ويُحفّزان تخليق وإفراز سايتوكينات أخرى بواسطة خلايا الغشاء الزليلي، وخاصةً إنترلوكين-6 وإنترلوكين-8. يُعزّز إنترلوكين-8 التجاذب الكيميائي ويُنشّط كريات الدم البيضاء متعددة النوى. تُنتج كريات الدم البيضاء المُنشّطة عددًا كبيرًا من الإنزيمات المُحلّلة للبروتين، مما يُعزّز عملية ارتشاف الغضاريف والعظام. في التهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأطفال، يُمكن تدمير ليس الغضروف فحسب، بل العظام أيضًا على بُعدٍ من السبل بسبب تأثير السيتوكينات التي تُنتجها الخلايا المناعية وخلايا الغشاء الزليلي.

تُنتج الخلايا الليمفاوية التائية، المُحفَّزة خلال التفاعل المناعي، عامل تنشيط الخلايا الناقضة للعظم، مما يزيد من وظيفة هذه الخلايا، وبالتالي يزيد من امتصاص العظم. يُعزَّز إطلاق هذا العامل بواسطة البروستاجلاندينات. يزداد إنتاجها بشكل ملحوظ في التهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأطفال بواسطة أنواع مختلفة من الخلايا: البلاعم، والعدلات، والخلايا الزليلية، والخلايا الغضروفية.

وبالتالي، تؤدي ردود الفعل غير المنضبطة للجهاز المناعي إلى تطور التهاب مزمن، وتغيرات لا رجعة فيها أحيانًا في المفاصل، وأعراض خارج المفصل، وإعاقة المرضى. ونظرًا لعدم معرفة العامل المسبب لالتهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي، فإن علاجه الموجه للسبب أمر مستحيل. ومن هنا، يترتب على ذلك الاستنتاج المنطقي أن السيطرة على مسار هذه العملية المُعيقة الشديدة لا يمكن تحقيقها إلا من خلال العلاج الممرض، الذي يؤثر عمدًا على آليات تطوره، وخاصةً قمع ردود الفعل غير الطبيعية للجهاز المناعي.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]