علاج داء المستقيمات اللمفاوية

في الغالبية العظمى من الحالات، يكون المرض قاتلاً. أشارت إحدى المراجعات الأولى لداء البلعمة اللمفاوية النسيجية الدموية إلى أن متوسط البقاء على قيد الحياة منذ ظهور أعراض المرض كان حوالي 6-8 أسابيع. قبل إدخال بروتوكولات العلاج الكيميائي والمثبط للمناعة الحديثة وزراعة نخاع العظم/زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم، كان متوسط البقاء على قيد الحياة يتراوح بين شهرين وثلاثة أشهر.

وفقًا لبيانات جي. جانكا، المقدمة في مراجعة الأدبيات في عام 1983، مات 40 مريضًا من أصل 101 خلال الشهر الأول من المرض، و20 آخرين في الشهر الثاني من المرض، وعاش 12% فقط من المرضى لأكثر من ستة أشهر، ونجا 3 أطفال فقط.

كان أول نجاح علاجي حقيقي في داء البلعمة اللمفاوية هو استخدام سم الإيبيبودوفيلوتوكسين VP16-213 (VP-16) لدى طفلين، مما سمح بتحقيق شفاء تام (1980). ومع ذلك، أصيب الطفلان لاحقًا بانتكاسة مع تلف في الجهاز العصبي المركزي، مما أدى إلى الوفاة بعد 6 أشهر وسنتين من التشخيص. بناءً على حقيقة أن سم VP-16 لا يخترق الحاجز الدموي الدماغي، أجرى أ. فيشر وآخرون عام 1985 علاجًا مشتركًا لأربعة أطفال باستخدام سم VP-16، والستيرويدات مع الميثوتريكسات داخل القراب، أو الإشعاع القحفي. كان جميع الأطفال الأربعة في حالة شفاء وقت النشر مع متابعة لمدة 13-27 شهرًا.

يُعد استخدام جرعات عالية من مشتقات الإيبيبودوفيلوتوكسين، بسبب احتمالية الإصابة بأورام ثانوية، موضوع نقاش، ولكن حتى الآن، لا يوجد سوى تقرير واحد في الأدبيات حول تطور متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) لدى طفل مصاب بداء اللمفاويات البلعمية الأولية، والذي تلقى ما مجموعه 6.9 غ/م2 من الإيتوبوسيد عن طريق الوريد و13.6 غ/م2 عن طريق الفم، بالإضافة إلى 3.4 غ/م ² من التينيبوسيد. علاوة على ذلك، فإن خطر الوفاة بسبب داء اللمفاويات البلعمية أعلى بكثير من احتمالية الإصابة بورم ثانوي في المستقبل، لذلك يبقى الإيتوبوسيد الدواء الأساسي لعلاج داء اللمفاويات البلعمية.

في عام ١٩٩٣، أفاد جيه إل ستيفان بنجاح استخدام الأدوية المثبطة للمناعة، مثل الجلوبيولين الناقص الأنجيوتنسين (ATG) والسيكلوسبورين أ، لدى مرضى يعانون من داء اللمفاويات النسيجية الأولي. وتحققت شفاء تام لدى ٥ من أصل ٦ أطفال تلقوا الجلوبيولين الناقص الأنجيوتنسين والسيكلوسبورين أ، بينما توفي مريض واحد بسبب تلف شديد ومتقدم في الجهاز العصبي المركزي. وارتبط تحسين بروتوكولات العلاج بإدراج الأدوية المثبطة للمناعة - مثل السيكلوسبورين أ وATG، بما في ذلك الأخير - كأحد مكونات نظام التكييف قبل الزراعة (إلى جانب بوسولفان وسيكلوفوسفاميد).

تجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من احتمالية تحقيق شفاء سريري كبير باستخدام العلاج المثبط للمناعة، إلا أن العلامات السريرية أو البيولوجية الفردية للمرض تبقى قائمة (تضخم الكبد أو الطحال، فقر الدم، ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية، انخفاض نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية، زيادة مستوى الخلايا الليمفاوية النشطة في الدم، إلخ)، مما لا يسمح بالحديث عن شفاء تام، بل جزئي فقط، من داء البلعمة اللمفاوية. الطريقة العلاجية الجذرية الوحيدة هي زراعة نخاع العظم من متبرع خيفي.

يُقترح حاليًا خياران علاجيان لتحفيز هدأة مرض اللمفاويات البلعمية الأولية: بروتوكول HLH-94، الذي يشمل إيتوبوسيد، وديكساميثازون، وسيكلوسبورين أ، وميثوتريكسات داخل القراب، أو البروتوكول الذي اقترحه ن. أوبادو عام ١٩٩٧ من مستشفى نيكر في باريس (موصى به من قِبل فريق عمل ESID/EBMT)، والذي يشمل ميثيل بريدنيزولون، وسيكلوسبورين أ، وATG، وميثوتريكسات داخل القراب، وديبوميدرول. يستلزم كلا البروتوكولين إجراء عملية زرع نخاع عظمي/زرع خلايا جذعية خلوية لاحقة إلزامية من متبرع ذي صلة متوافق أو بديل - غير متوافق أو متوافق غير ذي صلة.

بروتوكول العلاج بـ HLH (ندى جبادو، مستشفى نيكر - هالاديس للأطفال)، 1997

منذ التشخيص:

1. ميثيل بريدنيزولون:

• د 1 -» د 2: 5 ملغ/كغ/يوم لمدة إدارتين (48 ساعة)؛
• د 3 -» د 4: 3 ملغ/كغ/يوم (48 ساعة)؛
• د 4: 2 ملغ/كغ/يوم،
• ثم يتم التخفيض التدريجي حتى التوقف عن العلاج إذا تم السيطرة على المرض (خلال شهر واحد).

2. أرنب ATG:

• 10 ملغ/كغ/يوم يوميا لمدة 5 أيام؛
• كحقن وريدي لمدة 6-8 ساعات (50 مل من 5% جلوكوز لكل 25 ملغ من ATG)، بدءًا من D1.

3. سيكلوسبورين أ:

• تبدأ بعد 48-72 ساعة من بدء تناول ATG؛
• 3 ملغ/كغ/يوم كحقن وريدي مستمر حتى يتم الوصول إلى مستوى سيكلوسبورين الدم بمقدار 200 نانوغرام/مل؛ العلاج عن طريق الفم إذا كان ذلك ممكنا.

4. MTX داخل القراب الشوكي:

الجرعات: العمر:

6 ملغ / 0-1 سنة

8 ملغ / 1-2 سنة

10 ملغ / 2-3 سنوات

12 ملغ / 3 سنوات

+ ديبوميدرول 20 ملغ أو ديكسا بالجرعة المناسبة

4. نظام العلاج داخل القراب الشوكي:

• عندما يتعلق الأمر بالجهاز العصبي المركزي:
  • مرتين في الأسبوع لمدة أسبوعين
  • مرة واحدة في الأسبوع لمدة أسبوع واحد
  • بعد ذلك، قم بالتكيف اعتمادًا على الاستجابة: كقاعدة عامة، مرة واحدة في الأسبوع حتى إجراء عملية زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم؛
• في حالة عدم وجود تدخل للجهاز العصبي المركزي:
  • مرة كل 6 أسابيع، حتى زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم
  • يتم إيقاف العلاج داخل القراب الشوكي إذا لم يتم التخطيط لإجراء عملية زراعة الخلايا الجذعية في المستقبل القريب.
  • لا يزيد عن 8 حقن تكنولوجيا المعلومات.

في عام 2002، لخصت الجمعية الدولية لدراسة أمراض الخلايا الهستوية نتائج البروتوكول. في 88 من أصل 113 مريضًا تم تحليلهم، كان العلاج فعالًا: نجا المرضى حتى إجراء عملية زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم أو ظلوا في حالة هدوء وقت الملاحظة الأخيرة. نُشرت بيانات مثيرة للإعجاب في عام 2006 من قبل Chardin M et al. (مجموعة فرنسية من الباحثين بقيادة A. Fischer من مستشفى Necker-Enfants Malades)، فيما يتعلق بتحليل نتائج زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم في 48 مريضًا يعانون من HLH من متبرعين قريبين وبديلين، والتي أجريت في مركزهم. كان معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام 58.5٪ (متوسط المتابعة 5.8 سنوات، وأقصى فترة متابعة 20 عامًا). وفقًا للمؤلفين، فإن المرضى في المرحلة النشطة من المرض الذين يتلقون زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع متطابق الفرد لديهم تشخيص أسوأ، حيث يرتبط HLH في هذه الظروف بارتفاع معدل رفض الزرع. تلقى اثنا عشر مريضًا عمليتي زرع لكل منهم بسبب الرفض (ن = 7) أو فقدان الطعم الثانوي مما أدى إلى انتكاسة HLH (ن <5). تم تحقيق هدأة مستقرة في جميع المرضى الذين يعانون من خيمرية المتبرع >20٪ (عن طريق الكريات البيضاء). كما تم التأكيد مرارًا وتكرارًا سابقًا على أنه بالنسبة للمرضى الذين يعانون من HLH (على عكس معظم المؤشرات الأخرى لـ HSCT)، فإن الخيمرية المختلطة كافية للحفاظ على هدأة ومنع انتكاس متلازمة تنشيط الخلايا الليمفاوية / البلاعم. أما بالنسبة للآثار المتأخرة بعد HSCT، فقد عانى اثنان فقط من أصل 28 مريضًا على قيد الحياة (7٪) من اضطرابات عصبية خفيفة. تؤكد هذه الدراسة رأي الأطباء بأن HSCT هو حاليًا الطريقة الجذرية الوحيدة لعلاج HLH، بغض النظر عن وجود أو عدم وجود متبرع "مثالي"، أي متبرع ذي صلة متوافق مع HLA.