دور الترسبات البلورية في التسبب في الإصابة بالتهاب المفاصل العظمي

توجد بلورات فوسفات الكالسيوم الأساسية (BCP) في السائل الزليلي لدى 30-60% من مرضى هشاشة العظام. ووفقًا لـ A. Swan وآخرون (1994)، توجد بلورات تحتوي على الكالسيوم في السائل الزليلي لدى عدد أكبر بكثير من مرضى هشاشة العظام؛ ومع ذلك، نظرًا لصغر حجم البلورات أو قلة عددها، لا يمكن التعرف عليها باستخدام التقنيات التقليدية. يرتبط وجود بلورات BCP في السائل الزليلي بالعلامات الشعاعية لتنكس الغضروف المفصلي ويرتبط بحجم انصباب أكبر مقارنةً بالانصباب في مفاصل الركبة الخالية من البلورات. أظهرت دراسة للعوامل المؤثرة على التقدم الشعاعي لمرض هشاشة العظام أن ترسب بلورات بيروفوسفات الكالسيوم ثنائي الهيدرات (CPPD) هو مؤشر على نتائج سريرية وشعاعية غير مواتية. في دراسة أجريت على مرضى كبار السن، وُجد أن هشاشة العظام مرتبطة بتكلس الغضاريف، وخاصةً في الجزء الجانبي من عظم الظنبوب الفخذي من الركبة والمفاصل السنعية السلامية الثلاثة الأولى. ومن الشائع وجود كلا النوعين من البلورات، OFC وPFC، لدى مرضى هشاشة العظام.

سريريًا، يختلف تنكس الغضروف المفصلي الناتج عن ترسب بلورات الكالسيوم عن ذلك المُلاحظ في الفصال العظمي الأولي. لو كانت البلورات مجرد ظاهرة ثانوية لتنكس الغضروف، لوجدتها في المفاصل الأكثر تأثرًا بالفصال العظمي الأولي، أي مفاصل الركبتين والوركين والمفاصل الصغيرة في اليدين. في المقابل، غالبًا ما تُصيب أمراض ترسب البلورات المفاصل غير النموذجية للفصال العظمي الأولي، مثل الكتف والمعصم والمرفق. يرتبط وجود البلورات في سائل المفصل (الانصباب) بتنكس غضروفي مفصلي أكثر حدة. يُثار جدل حول أيهما السبب وأيهما النتيجة: ترسب البلورات أم تنكس الغضروف. يُفترض افتراض وسيط وهو: شذوذ أولي في أيض الغضروف يؤدي إلى تنكسه، بينما يُسرّع الترسب الثانوي للبلورات من تحلله (ما يُسمى بنظرية حلقة التضخيم).

الآلية الدقيقة التي تُلحق بها بلورات الكالسيوم الضرر بالغضروف المفصلي غير معروفة، ومُلخصة أدناه. نظريًا، قد تُلحق بلورات الكالسيوم الضرر مباشرةً بالخلايا الغضروفية. ومع ذلك، نادرًا ما يكشف الفحص النسيجي عن بلورات بالقرب من الخلايا الغضروفية، بل وأكثر ندرة هي ابتلاعها من قِبلها. الآلية الأكثر ترجيحًا هي بلعمة البلورات بواسطة خلايا بطانة الغشاء الزليلي، متبوعةً بإطلاق إنزيمات مُحللة للبروتين أو إفراز السيتوكينات التي تُحفز إطلاق الخلايا الغضروفية للإنزيمات. تدعم هذا المفهوم دراسةٌ حول دور التهاب الغشاء الزليلي المُستحث بواسطة PFKD في تطور هشاشة العظام المُتقدمة بسرعة في اعتلال المفاصل الناتج عن بيروفوسفات. في هذه الدراسة، حُقنت بلورات بيروفوسفات الكالسيوم ثنائي الهيدرات (1 أو 10 ملغ) أسبوعيًا في الركبة اليمنى لأرانب مُصابة بهشاشة العظام المُستحثة باستئصال جزئي للغضروف الهلالي الجانبي. اتضح أنه بعد 8 حقن، أظهر مفصل الركبة اليمنى تغيرات أكثر خطورةً مُقارنةً بالركبة اليسرى. ارتبطت شدة التهاب الغشاء الزليلي بالحقن داخل المفصل لبلورات بيروفوسفات الكالسيوم ثنائي الهيدرات وجرعتها. وعلى الرغم من أن جرعات بلورات بيروفوسفات الكالسيوم المستخدمة في هذه الدراسة تفوق جرعاتها داخل الجسم الحي، إلا أن النتائج تشير إلى دور الالتهاب الناتج عن بيروفوسفات الكالسيوم في تطور هشاشة العظام في حالات اعتلال المفاصل الناتج عن بيروفوسفات الكالسيوم.

ترتبط الآليات المحتملة لتحريض تلف الغضروف المفصلي بواسطة البلورات المحتوية على الكالسيوم بخصائصها المسببة للانقسام الفتيلي، والقدرة على تحريض MMPs وتحفيز تخليق البروستاجلاندين.

التأثير الميتوجني للبلورات المحتوية على الكالسيوم. في اعتلالات المفاصل المرتبطة بالبلورات، يُلاحظ تكاثر خلايا بطانة الغشاء الزليلي بشكل متكرر، حيث تكون البلورات نفسها مسؤولة جزئيًا فقط عن هذه العملية. يصاحب زيادة عدد الخلايا الزلالية زيادة إفراز السيتوكينات، التي تعزز تحلل الغضروف وتحفز إفراز الإنزيمات المحللة للبروتين. تحفز بلورات OFC عند التركيزات الموجودة في أمراض المفاصل البشرية بشكل يعتمد على الجرعة التولد الميتوجني لمزارع الخلايا الليفية الجلدية أثناء الراحة والخلايا الليفية الزليلية للكلاب والفئران. تحفز بلورات بيروفوسفات الكالسيوم ثنائي الهيدرات واليورات والكبريتات والكربونات وفوسفات الكالسيوم نمو الخلايا. يتم إزاحة بداية وذروة دمج ( ^3H )-الثيميدين الذي تحرضه هذه البلورات بمقدار 3 ساعات مقارنةً بتحفيز الخلايا بمصل الدم. قد تكون هذه الفترة الزمنية ضرورية للبلعمة وإذابة البلورات. لم تُحفّز إضافة بلورات التحكم من نفس الحجم (مثل غبار الماس أو جزيئات اللاتكس) عملية التكوّن الميتوزي. أظهرت بلورات أحادي هيدرات يورات الصوديوم خصائص تكوّن ميتوزي ضعيفة، وكانت أدنى بكثير من خصائص يورات الكالسيوم، مما يُشير إلى أهمية محتوى الكالسيوم في البلورات في عملية التكوّن الميتوزي. أظهرت بلورات OFC الاصطناعية نفس الخصائص التكوّنية للبلورات المُحصّلة من مرضى يعانون من تكلس الغضاريف. لم يكن التأثير التكوّني للبلورات المحتوية على الكالسيوم ناتجًا عن زيادة محتوى الكالسيوم في الوسط الغذائي المحيط في المختبر، لأن إذابة بلورات فوسفات الكالسيوم الأساسية في الوسط الغذائي لم تُحفّز دمج ( ^3H )-ثيميدين بواسطة الخلايا الليفية.

إحدى الآليات المقترحة للتكاثر الخلوي المحفز بـ OFC هي أن تكاثر الخلايا الزليلية غير الطبيعي قد يكون ناتجًا، جزئيًا على الأقل، عن البلعمة الخلوية والذوبان داخل الخلايا للبلورات، مما يزيد من تركيزات Ca ²⁺ السيتوبلازمية وينشط المسار المعتمد على الكالسيوم المؤدي إلى التكاثر الخلوي. يدعم هذا المفهوم ضرورة الاتصال المباشر بين الخلايا والبلورات لتحفيز التكاثر الخلوي، حيث أن تعرض مزارع الخلايا للبلورات يحفز نمو الخلايا، بينما لم يفعل تعرض الخلايا المحرومة من هذا الاتصال ذلك. لدراسة متطلبات البلعمة البلورية بعد تفاعل الخلايا مع البلورات، تمت زراعة الخلايا باستخدام ⁴⁵ Ca-OPC و( ³ H)-ثيميدين. وقد وجد أن الخلايا التي تحتوي على ⁴⁵ Ca-OPC أدرجت كمية أكبر بكثير من ( ^3H )-ثيميدين مقارنةً بالخلايا التي لا تحتوي على وسم فوسفات الكالسيوم الأساسي. في مزارع الخلايا البلعمية، أدى تثبيط البلعمة البلورية بواسطة السيتوشالاسين إلى تثبيط إذابة البلورات، مما سلط الضوء بشكل أكبر على ضرورة البلعمة.

البلورات المحتوية على الكالسيوم قابلة للذوبان في الأحماض. بعد البلعمة، تذوب البلورات في البيئة الحمضية للجسيمات الحالّة البلعمية. الكلوروكين، وكلوريد الأمونيوم، وبافلومايسين A1، وجميع عوامل الليزوزوموتروفي التي تزيد من درجة حموضة الليزوزوم، تُثبّط، اعتمادًا على الجرعة، ذوبان البلورات داخل الخلايا وامتصاص (3H)-ثيميدين ^في الخلايا الليفية المزروعة ببلورات فوسفات الكالسيوم القاعدية.

أدت إضافة بلورات OFC إلى مزرعة الخلايا الليفية أحادية الطبقة إلى زيادة فورية في الكالسيوم داخل الخلايا بمقدار عشرة أضعاف، والذي عاد إلى مستواه الأساسي بعد 8 دقائق. كان مصدر الكالسيوم في الغالب أيونًا خارج الخلية، حيث أُضيفت بلورات فوسفات الكالسيوم الأساسية إلى وسط زراعة خالٍ من الكالسيوم. لوحظت الزيادة التالية في تركيز الكالسيوم داخل الخلايا بعد 60 دقيقة واستمرت لمدة 3 ساعات على الأقل. في هذه الحالة، كان مصدر الكالسيوم هو بلورات مُبلعمة ذائبة في الجسيمات الحالّة البلعمية.

وُجد أن التأثير التكاثري لبلورات OFC يُشبه تأثير PDGF كعامل نمو؛ وكما هو الحال مع الأخير، تُظهر بلورات OFC تآزرًا مع IGF-1 وبلازما الدم. يُقلل حصار IGF-1 من تكوّن الخلايا استجابةً لـ OFC. أظهر PG Mitchell وآخرون (1989) أن تحريض التكوّن التكاثري في الخلايا الليفية Balb/c- ₃ T3 _بواسطة بلورات OFC يتطلب وجود بروتين كيناز سي (PKC)، وهو أحد الوسطاء الرئيسيين للإشارات المُولّدة أثناء التحفيز الخارجي للخلايا بالهرمونات والنواقل العصبية وعوامل النمو. _{يُثبّط انخفاض نشاط PKC في خلايا Balb/c-3 T3 تحريض الجينات الأولية المُسرطنة c-fos وc-myc بوساطةOFC} ، ولكنه لا يؤثر على تحفيز هذه الجينات المُسرطنة بوساطة PDGF.

إن زيادة الكالسيوم داخل الخلايا بعد تحلل البلورات المبلعمة ليست المسار الوحيد للإشارة إلى عملية الانقسام الفتيلي. فعندما ترتبط عوامل النمو، مثل عامل نمو الخلايا الظهارية (PDGF)، بمستقبلاتها الغشائية، يُحفَّز إنزيم فوسفوليباز سي (فوسفودايستراز)، الذي يُحلل فوسفاتيديلينوسيتول 4،5-ثنائي الفوسفات مائيًا ليُشكِّل رسلين داخل الخلايا، إينوزيتول-3-فوسفات وثنائي أسيل جلسرين. يُطلق الأول الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية عن طريق تعديل نشاط الإنزيمات المعتمدة على الكالسيوم، وتلك المعتمدة على الكالسيوم/الكالموديولين، مثل كينازات البروتين والبروتياز.

أفاد ر. روثنبرغ وهـ. تشيونغ (1988) بزيادة في تحلل فوسفاتيديلينوسيتول 4،5-ثنائي الفوسفات بواسطة فوسفوليباز سي في الخلايا الزليلية للأرانب استجابةً للتحفيز ببلورات OFC. وقد أدى هذا الأخير إلى زيادة ملحوظة في محتوى إينوزيتول-1-فوسفات في الخلايا الموسومة بـ ( ^3H )-إينوزيتول؛ وبلغت ذروة تركيزه في غضون دقيقة واحدة واستمرت لمدة ساعة تقريبًا.

ثنائي أسيل الجلسرين هو منشط محتمل لبيروفوسفات الكالسيوم ثنائي الهيدرات. ونظرًا لأن بلورات OFC تزيد من نشاط فوسفوليباز سي، مما يؤدي إلى تراكم ثنائي أسيل الجلسرين، وبالتالي، يمكن للمرء أن يتوقع زيادة في تنشيط PKC. قارن PG Mitchell et al. (1989) تأثيرات بلورات OFC وPDGF على تخليق الحمض النووي بواسطة _{الخلايا الليفية Balb/c-3T3}. في مزرعة الخلايا، تم تعطيل PKC عن طريق حضانة الخلايا مع ثنائي إستر الفوربول الداعم للورم (TPD)، وهو نظير ثنائي أسيل الجلسرين. أدى التحفيز طويل الأمد بجرعات منخفضة من TPD إلى انخفاض نشاط PKC، بينما أدى التحفيز الفردي بجرعة عالية إلى تنشيطه. تم قمع تحفيز تخليق الحمض النووي بواسطة بلورات OFC بعد تعطيل PKC، مما يشير إلى أهمية هذا الإنزيم في التكاثر الخلوي الناجم عن OFC. في السابق، GM McCarthy et al. أظهر (1987) وجود صلة بين الاستجابة الانقسامية للخلايا الليفية البشرية لبلورات OFC وتنشيط PKC. مع ذلك، لا تُنشّط بلورات OFC فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز أو كينازات التيروزين، مما يؤكد أن آلية تنشيط الخلايا بواسطة بلورات OFC انتقائية.

يتم التحكم في تكاثر الخلايا بواسطة مجموعة من الجينات تسمى الجينات الأولية للورم. يتمركز البروتينان foe وmye، وهما ناتجان عن الجينات الأولية للورم c-fos وc-myc، في نواة الخلية ويرتبطان بتسلسلات DNA محددة. يؤدي تحفيز الخلايا الليفية 3T3 ببلورات OFC إلى التعبير عن c-fos في غضون دقائق قليلة، والتي تصل إلى ذروتها بعد 30 دقيقة من التحفيز. يحدث تحريض نسخ c-myc بواسطة بلورات OFC أو PDGF في غضون ساعة واحدة ويصل إلى ذروته بعد 3 ساعات من التحفيز. تحافظ الخلايا على مستوى مرتفع من نسخ c-fos وc-myc لمدة 5 ساعات على الأقل. في الخلايا ذات PCD المعطل، يتم تثبيط تحفيز c-fos وc-myc بواسطة بلورات OFC أو TFD بشكل كبير، بينما لا يتغير تحريض هذه الجينات بواسطة PDGF.

تُعدّ أعضاء عائلة بروتين كيناز المنشّط بالميتوجين (MAP K) منظمات رئيسية لمختلف مسارات الإشارات داخل الخلايا. إحدى فئات هذه العائلة الفرعية، p42/p44، تُنظّم تكاثر الخلايا من خلال آلية تتضمن تنشيط الجينات الأولية المُسرطنة c-fos وc-jun. تُنشّط بلورات OFC وPFKD مسار إشارات بروتين كيناز يشمل كلاً من p42 وp44، مما يُشير إلى دور هذا المسار في عملية التوالد المتساوي المُستحثة بواسطة بلورات تحتوي على الكالسيوم.

أخيرًا، يتضمن التولد الميتوزي المُستحث بواسطة OFC عامل النسخ κB (NF-κB)، والذي وُصف لأول مرة بأنه جين سلسلة الغلوبولين المناعي κ الخفيفة (IgK). وهو عامل نسخ قابل للتحريض، مهم في العديد من مسارات الإشارة لأنه يُنظم التعبير عن جينات مُختلفة. عادةً ما يقترن تحريض NF-κB بإطلاق بروتينات مُثبطة تُسمى IκB من السيتوبلازم. يتبع تحريض NF-κB انتقال عامل النسخ النشط إلى النواة. تُحفز بلورات OFC NF-κB في الخلايا الليفية Balb/c- _3T3 والخلايا الليفية في جلد الإنسان.

قد تشارك عدة مسارات في نقل الإشارة بعد تنشيط NF-κB، ولكن جميعها تتضمن كينازات بروتينية تُفسفر (وبالتالي تُحلل) IκB. بناءً على دراسات مخبرية، كان يُعتقد سابقًا أن IκB يعمل كركيزة للكينازات (مثل PKC وبروتين كيناز A). ومع ذلك، تم مؤخرًا تحديد مركب كيناز IκB ذو وزن جزيئي كبير. تعمل هذه الكينازات تحديدًا على فسفرة بقايا السيرين من IκB. يتطلب تنشيط NF-κB بواسطة TNF-α وIL-1 فعالية فعالة للكيناز المُحفِّز لـ NF-κB (NIK) وكيناز IκB. الآلية الجزيئية لتنشيط NIK غير معروفة حاليًا. على الرغم من أن بلورات OFC تُنشِّط كلاً من PKC وNF-κB، إلا أن مدى ارتباط هاتين العمليتين غير معروف. بما أن تعديل كيناز GκB يحدث عبر الفسفرة، فلا يمكن استبعاد دور PKC في تحريض NF-κB بواسطة بلورات OFC عبر الفسفرة وتنشيط كيناز GκB. يدعم هذا المفهوم تثبيط تكاثر الخلايا الميتوكوندريا الناتج عن بلورات OFC وتعبير NF-κB بواسطة مثبط PKC، ستوروسبورين. وبالمثل، يمكن لستوروسبورين تثبيط كيناز GκB، وبالتالي تثبيط بروتين كيناز A وغيره من بروتينات كيناز.

وبالتالي، فإن آلية التكاثر الخلوي الناجم عن بلورة OFC في الخلايا الليفية تشمل على الأقل عمليتين مختلفتين:

• حدث سريع مرتبط بالغشاء يؤدي إلى تنشيط PKC وMAP K، وتحريض NF-κB والجينات الأولية للأورام السرطانية،
• تباطؤ إذابة البلورات داخل الخلايا، مما يؤدي إلى زيادة محتوى Ca2 ⁺ داخل الخلايا ، ومن ثم إلى تنشيط عدد من العمليات المعتمدة على الكالسيوم والتي تحفز التكاثر الخلوي.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

الحث بواسطة بلورات تحتوي على الكالسيوم MMP

الوسائط المسببة لتلف الأنسجة بواسطة البلورات المحتوية على الكالسيوم هي MMPs - الكولاجيناز-1، ستروميليسين، 92 كيلو دالتون جيلاتيناز والكولاجيناز-3.

نظرًا للعلاقة بين محتوى بلورات OFC وتدمير أنسجة المفاصل، طُرحت فرضية مفادها أن بلورات OFC، وربما بعض الكولاجينات، تُبلعم بواسطة الخلايا الزليلية. تتكاثر الخلايا الزليلية المُحفَّزة وتُفرز البروتياز. اختُبرت هذه الفرضية في المختبر بإضافة بلورات OFC، وPFCD، وبلورات أخرى، طبيعية أو صناعية، إلى الخلايا الزليلية البشرية أو الكلابية المُزروعة. ازداد نشاط البروتياز والكولاجيناز المُحايدة تبعًا للجرعة، وكان أعلى بنحو 5-8 مرات من نشاط مزرعة الخلايا المُحكَّمة المُزروعة بدون بلورات.

في الخلايا المزروعة في وسط يحتوي على بلورات، تم الكشف عن التحريض المشترك للكولاجيناز-1، والستروميليسين، وجيلاتيناز-92 كيلو دالتون mRNA، يليه إفراز الإنزيمات في الوسط.

كما أدت بلورات OFC إلى تراكم mRNA للكولاجيناز-1 والكولاجيناز-2 في الخلايا الغضروفية الخنزيرية الناضجة، يليه إفراز الإنزيمات في الوسط.

درس جي إم مكارثي وآخرون (1998) دور ذوبان البلورات داخل الخلايا في إنتاج MMP المُحفَّز بالبلورات. أدى رفع درجة حموضة الليزوزومات باستخدام بافيلوميسين أ إلى تثبيط ذوبان البلورات داخل الخلايا، كما خفَّف من الاستجابة التكاثرية للخلايا الليفية البشرية لبلورات OFC، ولكنه لم يُثبِّط تخليق MMP وإفرازه.

لم يحفز فوسفات الكالسيوم الأساسي ولا بلورات PFCD إنتاج IL-1 في المختبر، ولكن بلورات حمض اليوريك الصوديوم قامت بذلك.

تشير البيانات الحالية بوضوح إلى التحفيز المباشر لإنتاج MMP بواسطة الخلايا الليفية وخلايا الغضروف عند ملامستها للبلورات المحتوية على الكالسيوم.

تشير أعراض هشاشة العظام إلى دورٍ هامٍّ لـ MMP في تطور المرض. إذ يُفاقم وجود بلورات الكالسيوم تدهور أنسجة المفاصل المصابة.

تحفيز تخليق البروستاجلاندين

إلى جانب تحفيز نمو الخلايا وإفراز الإنزيمات، تُسبب البلورات المحتوية على الكالسيوم إطلاق البروستاجلاندينات من مزارع الخلايا الثديية، وخاصةً PGE2 _. يحدث إطلاق PGE2 _في جميع الحالات خلال الساعة الأولى بعد تعرض الخلايا للبلورات. وقد حدد ر. روثنبرغ (1987) أن المصادر الرئيسية لحمض الأراكيدونيك لتخليق PGE2 _هي فوسفاتيديل كولين وفوسفاتيديل إيثانولامين، كما أكد أن فوسفوليباز A2 _{وأكاسيد} النيتروجين هما المساران الرئيسيان لإنتاج _PGE2.

يمكن أيضًا إطلاق PGE1 استجابةً لبلورات OFA. درس جي إم مكارثي وآخرون (1993، 1994) تأثيرات PGE2 _و PGE ونظيره ميزوبروستول على الاستجابة الانقسامية للخلايا الليفية البشرية لبلورات OFA. ثبّطت جميع العوامل الثلاثة الاستجابة الانقسامية بطريقة تعتمد على الجرعة، مع إظهار PGE والميزوبروستول نشاطًا مثبطًا أكثر وضوحًا. ثبّط PGE2 والميزوبروستول، ولكن ليس PGE2 _، تراكم الكولاجيناز mRNA استجابةً لبلورات OFA.

قام إم جي مكارثي وهـ. تشيونغ (1994) بدراسة آلية تنشيط الخلايا بوساطة OFC بواسطة PGE. أظهر الباحثون أن PGE، وهو مُحفِّز أقوى لـ cAMP داخل الخلايا مقارنةً بـ PGE2 _و PGE، يُثبِّط التَّشَكُّلَ المِصْغَرِيَّ المُحْدِثَ من OFC وإنتاج MMP عبر مسار نقل إشارة معتمد على cAMP. من المُحتمل أن تُضعِف زيادة إنتاج PGE المُحْدِثَة بواسطة بلورات OFC تأثيراتها البيولوجية الأخرى (التَّشَكُّل المِصْغَرِيَّ وإنتاج MMP) عبر آلية تغذية راجعة.

الالتهاب الناجم عن البلورات

غالبًا ما توجد بلورات تحتوي على الكالسيوم في السائل الزليلي لمرضى هشاشة العظام، ومع ذلك، فإن نوبات الالتهاب الحاد مع كثرة الكريات البيضاء نادرة في كل من هشاشة العظام والاعتلالات المفصلية المرتبطة بالبلورات (على سبيل المثال، متلازمة ميلووكي للكتف). يمكن تعديل الإمكانات الالتهابية للبلورات من خلال عدد من العوامل المثبطة. أظهر R. Terkeltaub et al. (1988) قدرة مصل الدم والبلازما على تثبيط استجابة الخلايا المحببة المتعادلة لبلورات فوسفات الكالسيوم الأساسية بشكل كبير. العوامل التي تسبب هذا التثبيط هي بروتينات ربط البلورات. أظهرت دراسة أجريت على أحد هذه البروتينات، وهو جليكوبروتين ₂ -HS (AHSr)، أن AHSР هو المثبط الأكثر فعالية وتحديدًا لاستجابة الخلايا المحببة المتعادلة لبلورات OFC. AHSr هو بروتين مصل من أصل كبدي؛ من المعروف أنه، مقارنةً ببروتينات المصل الأخرى، يوجد بتركيزات عالية نسبيًا في العظام والأنسجة المعدنية. بالإضافة إلى ذلك، يوجد AHSr في السائل الزليلي "غير الملتهب"، وقد رُصد أيضًا في بلورات فوسفات الكالسيوم الأساسية في السائل الزليلي الأصلي. وبالتالي، لا يمكن استبعاد إمكانية تعديل AHSr للقدرة الفلوجية لبلورات فوسفات الكالسيوم الأساسية في الجسم الحي.

لتلخيص كل ما سبق، نقدم مخططين من التسبب في هشاشة العظام التي اقترحها WB فان دن بيرج وآخرون. (1999) وم. كارابا وآخرون. (1996) والتي تجمع بين العوامل الميكانيكية والوراثية والكيميائية الحيوية.