أوميغا والزهايمر: النساء المصابات بالخرف لديهن كمية أقل من الدهون غير المشبعة في دمائهن - ماذا قد يعني هذا؟

نُشرت دراسة أجراها فريق من كلية كينجز كوليدج لندن وجامعة كوين ماري في لندن في مجلة " ألزهايمر والخرف". شملت الدراسة مجموعة كبيرة من 841 مشاركًا (مرض الزهايمر، وضعف إدراكي خفيف، وضوابط صحية)، وأُجريت تحاليل دهون بلازما مفصلة، ووُجدت فروق جوهرية بين الجنسين. لدى النساء المصابات بمرض الزهايمر، كان مستوى الدهون غير المشبعة (بما في ذلك الجزيئات التي تحتوي على أحماض أوميغا الدهنية) أقل بكثير، بينما كانت الدهون المشبعة أعلى منها لدى النساء الأصحاء؛ ولم يكن هذا هو الحال لدى الرجال. ويؤكد الباحثون أن الأمر لا يتعلق بالدهون "الجيدة" و"الضارة" بالمعنى اليومي، بل بالكيمياء الحيوية الدقيقة للأغشية ونقل الدهون، والتي قد تختلف في ارتباطها بخطر المرض ومساره لدى النساء والرجال.

خلفية الدراسة

يؤثر مرض الزهايمر بشكل غير متناسب على النساء: حوالي ثلثي المصابين بالخرف من الإناث. ومع ذلك، لطالما تم التقليل من شأن خصائص "النساء" المتعلقة بالخطر ومسار المرض في الأبحاث والتجارب السريرية، على الرغم من أن البيانات تشير إلى اختلافات ليس فقط في معدل الانتشار، ولكن أيضًا في الأعراض السريرية، ومعدل التراجع، ووقت التشخيص. يُجمع اليوم على أن الاختلافات، بالإضافة إلى العمر، تتأثر بالعوامل البيولوجية (الحالة الهرمونية، واستقلاب الدهون، والجينات)، بالإضافة إلى الجوانب الاجتماعية والسلوكية، لذا يجب مراعاة الجنس عند تصميم الدراسات وبرامج الوقاية.

تُعدّ الدهون أساسيةً في بيولوجيا الأعصاب لمرض الزهايمر: إذ تعتمد الأغشية العصبية والمشابك، والميالين، وطبقات المستقبلات، ووظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة على التركيب الدقيق للفوسفوليبيدات، والسفينجوليبيدات، والكوليسترول؛ ويصاحب اختلال تنظيمها الشيخوخة والتنكس العصبي. تُظهر الدراسات الدهنية على أنسجة الدماغ والبلازما بشكل متزايد "إعادة تنظيم" للمشهد الدهني في مرض الزهايمر، ويمكن للتغيرات الميكانيكية في طبقات الدهون أن تُعطّل مسارات الإشارات وتُخلّص البروتينات المرضية. في ضوء ذلك، أصبحت دراسة الدهون الجهازية للدم بمثابة "نافذة" سهلة للاطلاع على استقلاب الدماغ ونقل الدهون، بما في ذلك نقل حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) وأحماض أوميغا 3 الدهنية الأخرى، الضرورية لسيولة الغشاء ووظيفة المشابك.

تشمل عوامل الخطر الجينية جين APOE ε4، المرتبط ارتباطًا وثيقًا بنقل الدهون واستخدام الأميلويد؛ وتشير أدلة متزايدة إلى أن تأثيره قد يختلف بين النساء والرجال. على سبيل المثال، في الدراسات الطولية، كان ارتباط ε4 بتراكم تاو لدى النساء أقوى، ولكن هناك أيضًا دراسات تشكك في عالمية سيناريو "التسارع" لدى النساء - ويجري حاليًا تطوير هذا المجال. هناك استنتاج واحد فقط: الاختلافات بين الجنسين في استقلاب الدهون، ونقل APOE، وتفاعلاتهما ليست تفصيلًا ثانويًا، بل هي عامل مهم لضبط المخاطر والمؤشرات الحيوية التي يجب تضمينها في التحليلات مسبقًا.

من الناحية التطبيقية، تُعدّ مسألة التغذية وأوميغا-3 ذات أهمية. يُعدّ حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) أحد الدهون الهيكلية في الدماغ، وتصاحب فترة ما قبل انقطاع الطمث وما بعده تغيرات في مستوى الدهون؛ في الوقت نفسه، تُعطي نتائج مكملات أوميغا-3 في المجموعات غير الانتقائية نتائج متباينة: من انعدام التأثيرات إلى فوائد متوسطة في المجموعات الفرعية. لذلك، يتجه التوجه نحو تخصيص التجارب - الاختيار حسب الجنس والتحليل الدهني الأولي (نقص الدهون غير المشبعة)، وهو أمر منطقي في ضوء البيانات الحديثة حول انخفاض مستويات الدهون غير المشبعة، وخاصةً لدى النساء المصابات بالربو. يزيد هذا النهج من فرصة ملاحظة التأثير في الحالات المتوقعة بيولوجيًا، وليس "الاختفاء" في العينات غير المتجانسة.

كيف تم اختبار ذلك؟

أخذ الباحثون عينات بلازما من أشخاص مصابين بمرض الزهايمر، والاختلال المعرفي البسيط، ومن أشخاص سليمين إدراكيًا، وحللوا مئات من الدهون الفردية باستخدام مطياف الكتلة (مجموعة من عدة عائلات رئيسية، من الدهون الفوسفورية إلى الدهون السفينغولية وثلاثي أسيل الجلسرين). بالإضافة إلى مقارنة الجزيئات الفردية، استخدموا تحليلًا شبكيًا لوحدات الدهون واختبارات الوساطة لتقييم ما إذا كانت الارتباطات الملحوظة تُفسر من خلال تجاوزات الكوليسترول/الكوليسترول الضار/أبو-بي. والأهم من ذلك، أن الإشارات الرئيسية الخاصة بالنساء (نقص الدهون الفوسفورية غير المشبعة وزيادة الدهون المشبعة) لم تكن مرتبطة بعلامات الدهون التقليدية لنقل الكوليسترول.

النتائج الرئيسية

• النساء المصابات بالربو: ↓ عائلات دهنية تحتوي على أحماض دهنية غير مشبعة بدرجة عالية (غالبًا "أوميجا" مثل DHA/EPA)، ↑ دهون مشبعة؛ الاختلافات كبيرة على مستوى الجزيئات والوحدات الفردية.
• الرجال: لم يتم العثور على تغييرات مماثلة بين المرضى وضوابط الأصحاء، مما يشير إلى بيولوجيا محددة للجنس لهذا المرض.
• ليس عن طريق الكوليسترول "العادي": لم يتم التوسط في تأثيرات الفسفوليبيدات غير المشبعة على خطر/حالة مرض الزهايمر عن طريق الكوليسترول الضار LDL/apoB/الكوليسترول الكلي.
• المقياس: غطى التحليل مئات الأنواع من الدهون في نفس المنصة، مع التركيز على كل من مستوى العائلة والجزيء الفردي.

لماذا هذا مهم؟

تُشكّل الدهون أساس الأغشية العصبية، والمشابك العصبية، والميالين، ووظائف الخلايا الدبقية الصغيرة؛ وقد اتضح منذ فترة طويلة أن أيض الدهون والجينات المنظمة له (مثل APOE) يلعب دورًا في التسبب في مرض الزهايمر. يُضيف البحث الجديد تفصيلًا رئيسيًا: لدى النساء، تتحول "الانعكاسات" الجهازية لحالة الدهون (الدم) تحديدًا نحو نقص الدهون غير المشبعة، وهي ضرورية لسيولة الأغشية، والالتهاب العصبي، وإزالة تراكمات البروتين. قد يُساعد هذا في تفسير سبب إصابة النساء بالمرض بشكل متكرر أو تفاقم حالتهن، ويقترح تقسيمًا طبقيًا بين الجنسين في الدراسات الوقائية والعلاجية المستقبلية (بما في ذلك التدخلات الغذائية).

هذه دراسة دم رصدية، وليست تجربة تدخلية للمكملات الغذائية. الارتباط بين "انخفاض مستويات أوميغا في الدم ↔ ارتفاع خطر/شدة المرض" لا يعني بالضرورة علاقة سببية. صرّح الباحثون مباشرةً بأن هذه النتائج تُعدّ سببًا لإجراء تجارب عشوائية مُتحكم بها (RCTs) مُستهدفة، وليست توصية "بتناول زيت السمك فورًا للجميع". علاوة على ذلك، أعطت تجارب عشوائية مُتحكم بها سابقة لأوميغا 3، "مُختلطة" حسب الجنس والمرحلة، نتائج غامضة بشأن النتائج الإدراكية - ربما تحديدًا بسبب عدم وجود اختيار للمؤشرات الحيوية المرتبطة بالجنس.

ماذا قد يعني هذا في الممارسة العملية

• الفئة المستهدفة المحتملة للتجارب السريرية العشوائية المستقبلية: النساء اللاتي لديهن مستويات منخفضة من الدهون غير المشبعة في الدم (يتم تحديدها من خلال لوحة فحص الدهون) في مراحل الشكاوى السابقة للمرض أو الضعف الإدراكي البسيط.
• ما هي التدخلات المنطقية التي يجب التحقق منها:
  • النظام الغذائي - تناول الأسماك البحرية الباردة 2-3 مرات في الأسبوع، النظام الغذائي المتوسطي/الأطلسي؛
  • مكملات DHA/EPA (سيتم اختيار الجرعات/الأشكال حسب تصميم التجربة العشوائية)؛
  • استراتيجيات مشتركة (النظام الغذائي + ممارسة الرياضة + السيطرة على العوامل الوعائية)، ولكن مع التقسيم الطبقي حسب الجنس والدهون.
• ما هي العلامات التي يجب مراقبتها: لوحات الدهون البلازمية، والخيوط العصبية (NfL)، وGFAP، وp-tau (كبدائل للتنكس العصبي/الالتهاب العصبي) - مع تعديلها حسب الجنس.

أين يتوافق هذا مع العلوم السابقة؟

• حتى في الدراسات ما قبل السريرية وما بعد الوفاة، وُجدت تحولات في ليبيدوم الدماغ لدى مرضى الزهايمر؛ وتُؤكد مقالات المراجعة دور الفسفوليبيدات، والسفينجوليبيدات، والكوليسترول، وقطرات الدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة. أما الجديد فهو عدم تناسق جنسي واضح في دم مجموعة سريرية كبيرة.
• وكانت المدرسة نفسها قد أشارت في وقت سابق إلى وجود صلة بين الأحماض الدهنية غير المشبعة ومرض الزهايمر؛ ويؤكد المنشور الحالي الخط الخاص بـ"أوميغا" باعتباره نقطة ضعف ويضع التركيز على النساء.

قيود

• تصميم مقطعي: لا يُفترض أن نقص الدهون غير المشبعة يسبق المرض. هناك حاجة إلى بيانات طولية.
• التنوع العرقي والقدرة على التعميم: يدعو الخبراء المستقلون إلى اختبار التأثير في مجموعات سكانية أكثر تنوعًا.
• التغذية مقابل الأيض: انخفاض مستويات أوميغا في الدم ليس مجرد علامة على قلة تناول الطعام، بل أيضًا على اختلال في استخدام ونقل الدهون في الأمراض وبعد انقطاع الطمث. دراسات آلية مطلوبة.

ماذا سيفعل العلم بعد ذلك؟

• تجارب سريرية عشوائية، حيث أُدمج في تصميمها اختيار المشاركين حسب الجنس ومؤشرات الدهون الأساسية (النساء ذوات مستويات منخفضة من الدهون غير المشبعة). تشمل الأهداف النهائية الإدراك، والمقاييس الوظيفية، والمؤشرات الحيوية في الدم والسائل النخاعي.
• مجموعات طولية من منتصف العمر إلى الشيخوخة لفهم متى تبدأ النساء في تجربة انخفاض الدهون غير المشبعة وكيف يرتبط هذا بالحالة الهرمونية.
• العمل الميكانيكي: كيف يؤثر نقص الفسفوليبيد غير المشبع بدرجة عالية على الخلايا الدبقية الصغيرة، والمشابك العصبية، والميالين، وتطهير Aβ/tau؟

مصدر البحث: Wretlind A. et al. كشف تحليل الدهون عن انخفاض في الدهون غير المشبعة لدى النساء المصابات بمرض الزهايمر. مجلة الزهايمر والخرف ، 20 أغسطس/آب 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512