متلازمة مارتن-بيل

وُصفت متلازمة مارتن-بيل عام ١٩٤٣ من قِبل أطباء، وسُمّيت تيمنًا بهم. هذا المرض اضطراب وراثي يُسبب تخلفًا عقليًا. في عام ١٩٦٩، حُددت التغيرات في الكروموسوم إكس (هشاشة في الذراع البعيدة) المُميزة لهذا المرض. وفي عام ١٩٩١، اكتشف العلماء الجين المسؤول عن تطوره. ويُسمى هذا المرض أيضًا "متلازمة كروموسوم إكس الهش". كلٌّ من الأولاد والبنات عُرضة للإصابة بهذا المرض، ولكن الأولاد أكثر عُرضةً للإصابة به (ثلاث مرات).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

علم الأوبئة

متلازمة مارتن-بيل مرض شائع نسبيًا: يُصاب به ما بين 0.3 و1.0 من كل 1000 رجل، وما بين 0.2 و0.6 من كل 1000 امرأة. علاوة على ذلك، يولد الأطفال المصابون بمتلازمة مارتن-بيل في جميع القارات بنفس المعدل. من الواضح أن الجنسية، ولون البشرة، وشكل العين، وظروف المعيشة، ورفاهية الناس لا تؤثر على حدوث المرض. يُقارن معدل حدوثه فقط بمعدل حدوث متلازمة داون (مرض واحد من كل 600-800 مولود جديد). يتمتع خُمس الذكور الحاملين للجين المتغير بصحة جيدة، ولا يعانون من أي تشوهات سريرية أو جينية، بينما تظهر على البقية علامات تخلف عقلي تتراوح بين الخفيفة والشديدة. أما بين الإناث الحاملات للجين، فإن أكثر من ثلثهن مصابات بالمرض.

تصيب متلازمة كروموسوم إكس الهش ما يقارب واحدًا من كل ٢٥٠٠ إلى ٤٠٠٠ ذكر، وواحدة من كل ٧٠٠٠ إلى ٨٠٠٠ أنثى. ويُقدر معدل انتشار حاملي الجين بين الإناث بواحدة من كل ١٣٠ إلى ٢٥٠، بينما يُقدر معدل انتشار حاملي الجين بين الذكور بواحد من كل ٢٥٠ إلى ٨٠٠.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

الأسباب متلازمة مارتن-بيل

تتطور متلازمة مارتن-بيل نتيجة توقف الجسم كليًا أو جزئيًا عن إنتاج بروتين معين. يحدث هذا نتيجةً لنقص استجابة جين FMR1، الموجود في الكروموسوم X. تحدث الطفرة نتيجةً لإعادة هيكلة الجين من متغيرات هيكلية غير مستقرة للحالات الجينية (الأليلات)، وليس من البداية. ينتقل المرض فقط عن طريق الذكور، وقد لا يكون الرجل مريضًا بالضرورة. ينقل الذكور الحاملون للجين إلى بناتهم بشكل غير متغير، لذا فإن إعاقتهم العقلية غير واضحة. مع استمرار انتقال الجين من الأم إلى أطفالها، يتحور الجين، وتظهر جميع العلامات المميزة لهذا المرض.

[ 13 ]، [ 14 ]

عوامل الخطر

من عوامل الخطر الواضحة الوراثة. كلما زاد عدد الأجيال المشاركة في هذه الطفرات، زادت حدة المرض. لم تُدرس بعد أسباب تغير بنية الجهاز الجيني.

[ 15 ]، [ 16 ]

طريقة تطور المرض

تعتمد آلية تطور متلازمة مارتن-بيل على طفرات في الجهاز الجيني، مما يؤدي إلى تثبيط إنتاج بروتين FMR، وهو بروتين حيوي للجسم، وخاصةً في الخلايا العصبية، وموجود في أنسجة مختلفة. تُظهر الأبحاث أن بروتينات FMR تشارك بشكل مباشر في عمليات تنظيم الترجمات التي تحدث في أنسجة الدماغ. يؤدي غياب هذا البروتين أو إنتاجه المحدود في الجسم إلى التخلف العقلي.

في تطور المرض، يعتبر فرط ميثيل الجينات اضطرابًا رئيسيًا، ولكن لم يكن من الممكن حتى الآن تحديد آلية تطور هذا الاضطراب بشكل نهائي.

في الوقت نفسه، اكتُشف تباين موضع المرض، المرتبط بتعدد الأليلات، وكذلك تعدد المواضع. وحُدد وجود متغيرات أليلية لتطور المرض، ناجمة عن وجود طفرات نقطية، بالإضافة إلى تدمير جين FMRL.

لدى المرضى أيضًا توائم ثلاثية هشة حساسة لحمض الفوليك، تقع على بُعد 300 كيلو قاعدة، بالإضافة إلى 1.5-2 مليون زوج قاعدي من التوائم الثلاثية الهشة التي تحتوي على جين FMR1. ترتبط آلية حدوث الطفرات في جيني FRAXE وFRAXF (وهما مُحددان في التوائم الثلاثية الهشة المذكورة أعلاه) بآلية الاضطرابات في متلازمة مارتن بيل. تحدث هذه الآلية نتيجة انتشار تكرارات GCC وCGG، مما يُسبب مثيلة ما يُسمى بجزر CpG. بالإضافة إلى الشكل التقليدي للمرض، يوجد أيضًا نوعان نادران يختلفان بسبب توسع تكرارات ثلاثي النوكليوتيد (في الانقسام المنصف الذكري والأنثوي).

وُجد أنه في الشكل الكلاسيكي للمتلازمة، يفتقر المريض إلى بروتين نووي سيتوبلازمي خاص من نوع FMR1، والذي يؤدي وظيفة ربط أنواع مختلفة من mRNA. بالإضافة إلى ذلك، يُعزز هذا البروتين تكوين مُركّب يُساعد في تنفيذ عمليات الترجمة داخل الريبوسومات.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

الأعراض متلازمة مارتن-بيل

كيف نتعرف على المرض عند الأطفال؟ ما هي العلامات الأولى؟ في الأشهر الأولى من حياة الطفل، من المستحيل التعرف على أعراض مارتن بيل، إلا أنه يُلاحظ أحيانًا انخفاض في قوة العضلات. بعد عام، تكون الصورة السريرية للمرض أكثر وضوحًا: يبدأ الطفل في المشي والكلام متأخرًا، وأحيانًا يغيب الكلام تمامًا. إنه مفرط النشاط، ويلوح بذراعيه عشوائيًا، ويخاف من الحشود والضوضاء، وعنيد، وهناك نوبات غضب حادة، وعدم استقرار عاطفي، وتحدث نوبات صرع، ولا يتواصل بالعين. في مرضى متلازمة مارتن بيل، يتم الكشف عن المرض أيضًا من خلال مظهرهم: الأذنان بارزتان وكبيرتان، والجبهة ثقيلة، والوجه ممدود، والذقن بارز، والحول، واليدين والقدمين عريضتين. كما أنها تتميز باضطرابات الغدد الصماء: غالبًا ما تكون زيادة الوزن، والسمنة، وخصيتين كبيرتين عند الرجال، والبلوغ المبكر.

يتفاوت مستوى الذكاء لدى مرضى متلازمة مارتن-بيل تفاوتًا كبيرًا: من تخلف عقلي خفيف إلى حالات شديدة. فإذا كان متوسط معدل ذكاء الشخص العادي ١٠٠، ومتوسط معدل ذكاء العبقري ١٣٠، فإن الأشخاص المعرضين للإصابة بالمرض يتراوح بين ٣٥ و٧٠.

يمكن وصف جميع الأعراض السريرية لعلم الأمراض من خلال مجموعة ثلاثية من المظاهر الرئيسية:

• قلة الذكاء (معدل الذكاء 35-50)؛
• رهاب تشوه الشكل (يلاحظ بروز الأذنين وظهور الفك)؛
• تضخم الخصية، والذي يظهر بعد بداية البلوغ.

يعاني حوالي 80% من المرضى أيضًا من ارتخاء الصمام الثنائي الشرف.

مع ذلك، لا يظهر الشكل الكامل للمتلازمة إلا لدى 60% من المرضى. في 10% منهم، يُكتشف التخلف العقلي فقط، أما لدى البقية، فيتطور المرض بمزيج مختلف من الأعراض.

ومن بين العلامات الأولى للمرض والتي تظهر في سن مبكرة:

• يظهر الطفل المريض تخلفًا عقليًا كبيرًا مقارنة بتطور أقرانه الآخرين؛
• اضطرابات الانتباه والتركيز؛
• عناد شديد؛
• يبدأ الأطفال في المشي والتحدث في وقت متأخر جدًا؛
• يتم ملاحظة فرط النشاط واضطرابات تطور الكلام؛
• نوبات غضب شديدة جدًا ولا يمكن السيطرة عليها؛
• قد يتطور البكم - وهو انعدام الكلام تمامًا عند الطفل؛
• يعاني الطفل من القلق الاجتماعي ويكون قادرًا على الذعر بسبب الضوضاء العالية أو أي أصوات عالية أخرى؛
• يلوح الطفل بذراعيه بشكل لا يمكن السيطرة عليه وفوضوي؛
• يلاحظ الخجل، ويخاف الطفل من التواجد في الأماكن المزدحمة؛
• ظهور أفكار هوسية مختلفة، وحالة عاطفية غير مستقرة؛
• قد يكون الطفل مترددًا في إجراء اتصال بصري مع الأشخاص.

عند البالغين، يتم ملاحظة الأعراض المرضية التالية:

• المظهر المحدد: وجه ممدود مع جبهة ثقيلة، آذان بارزة كبيرة، ذقن بارز بقوة؛
• القدم المسطحة والتهاب الأذن والحول؛
• يحدث البلوغ مبكرًا جدًا؛
• قد تتطور السمنة؛
• في كثير من الأحيان، يتم ملاحظة عيوب القلب في متلازمة مارتن بيل؛
• عند الرجال، يلاحظ تضخم الخصيتين؛
• تصبح مفاصل المفاصل متحركة للغاية؛
• يزداد الوزن والطول بشكل حاد.

التشخيص متلازمة مارتن-بيل

لتشخيص متلازمة مارتن بيل، يجب عليك استشارة أخصائي وراثة مؤهل. يتم التشخيص بعد إجراء فحوصات جينية محددة تُمكّنك من تحديد الكروموسوم المعيب.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

الاختبارات

في مرحلة مبكرة من المرض، تُستخدم طريقة وراثية خلوية، حيث تُؤخذ قطعة من مادة خلوية من المريض، ويُضاف إليها حمض الفوليك لإحداث تغييرات في الكروموسومات. بعد فترة زمنية معينة، تُحدد منطقة من الكروموسوم يُلاحظ فيها ترقق ملحوظ، وهذا دليل على وجود متلازمة الصبغي X الهش.

ومع ذلك، فإن هذا الاختبار غير مناسب للتشخيص في المراحل المتأخرة من المرض، لأن دقته تنخفض بسبب الاستخدام الواسع النطاق للمكملات الغذائية المتعددة التي تحتوي على حمض الفوليك.

التشخيص المتكامل لمتلازمة مارتن بيل هو فحص وراثي جزيئي، يتكون من تحديد عدد ما يسمى بالتكرارات الثلاثية النوكليوتيدات في الجين.

[ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

التشخيص الآلي

الطريقة عالية التحديد للتشخيص الآلي هي تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR)، والتي تسمح بدراسة بنية بقايا الأحماض الأمينية الموجودة في الكروموسوم X وبالتالي تحديد وجود متلازمة مارتن بيل.

هناك أيضًا طريقة منفصلة وأكثر دقة لتشخيص الأمراض، وهي مزيج من تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) والكشف باستخدام الرحلان الكهربائي الشعري. تتميز هذه الطريقة بدقة عالية، وتكشف عن أمراض الكروموسومات لدى المريضات المصابات بفشل المبيض الأولي، بالإضافة إلى متلازمة الرنين.

يمكن تحديد وجود الخلل بعد إجراء التشخيص باستخدام تخطيط كهربية الدماغ. يمتلك مرضى هذا المرض نشاطًا دماغيًا كهربائيًا حيويًا مشابهًا.

تشخيص متباين

تتضمن الطرق المختلفة التي تساعد في الاشتباه في الإصابة بالمتلازمة ما يلي:

• سريريًا - 97.5% من المرضى لديهم علامات واضحة على التخلف العقلي (متوسط أو عميق)؛ 62% لديهم آذان كبيرة بارزة؛ 68.4% لديهم ذقن وجبهة بارزة كبيرة؛ 68.4% من الأولاد لديهم خصيتان متضخمتان، 41.4% لديهم خصوصيات الكلام (معدل كلام غير متساوٍ، حجم لا يمكن السيطرة عليه، إلخ)؛
• - خلوي - يتم فحص الدم لزراعة الخلايا الليمفاوية، ويتم تحديد عدد الخلايا التي تحتوي على كروموسوم X هش لكل 100 خلية تمت دراستها؛
• تخطيط كهربية الدماغ - يتم تسجيل التغيرات في النبضات الكهربائية في الدماغ والتي هي خاصة بمتلازمة مارتن بيل.

[ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]

علاج او معاملة متلازمة مارتن-بيل

في علاج المرضى البالغين، تُستخدم مضادات الاكتئاب مع المنشطات النفسية. ويخضع العلاج الدوائي لمراقبة مستمرة من قِبل طبيب نفسي وطبيب نفسي. بالإضافة إلى ذلك، تُجرى عمليات الحقن المجهري بأدوية مثل سيريبروليسين (أو مشتقاته)، بالإضافة إلى أدوية السيتوميدين (مثل سولكوسيريل أو ليداز) في العيادات الخاصة.

في حالة تطور متلازمة الرنح، تُستخدم أدوية مُميِّعة للدم ومُنشِّطات ذهنية. كما تُوصف مُخاليط الأحماض الأمينية وواقيات الأوعية الدموية. وتُوصف للنساء المصابات بفشل المبيض الأولي علاجات تصحيحية باستخدام الأعشاب والإستروجين.

وتستخدم أيضًا مضادات مستقبلات الجلوتامين في العلاج.

تقليديًا، يتضمن علاج متلازمة مارتن-بيل استخدام أدوية تؤثر على أعراض المرض، دون التأثير على سببه. يشمل هذا العلاج وصف مضادات الاكتئاب، ومضادات الذهان، والمنشطات النفسية. لا تُوصف جميع الأدوية للأطفال، لذا فإن قائمة الأدوية محدودة للغاية. تشمل مضادات الذهان التي يمكن استخدامها بعد سن الثالثة (وهو السن الأدنى لوصفها) هالوبيريدول على شكل قطرات وأقراص، وكلوربرومازين على شكل محلول، وبيريسيازين على شكل قطرات. لذلك، تُحسب جرعة هالوبيريدول للأطفال بناءً على وزن الجسم. أما للبالغين، فتُوصف الجرعة بشكل فردي. يُؤخذ عن طريق الفم، بدءًا من 0.5-5 ملغ مرتين إلى ثلاث مرات يوميًا، ثم تُزاد الجرعة تدريجيًا إلى 10-15 ملغ. عند حدوث تحسن، يُخفض المريض الجرعة للحفاظ على الحالة المُحققة. في حالة الاضطراب النفسي الحركي، تُوصف جرعة 5-10 ملغ عضليًا أو وريديًا، ويمكن تكرارها عدة مرات بعد 30-40 دقيقة. يجب ألا تتجاوز الجرعة اليومية 100 ملغ. من المحتمل حدوث آثار جانبية مثل الغثيان، والتقيؤ، وتشنجات العضلات، وارتفاع ضغط الدم، واضطراب نظم القلب، وغيرها. يجب على كبار السن اتخاذ احتياطات خاصة، نظرًا لتسجيل حالات سكتة قلبية مفاجئة، واحتمال حدوث خلل الحركة المتأخر (حركات لا إرادية).

تزيد مضادات الاكتئاب من نشاط بُنى الدماغ، وتُخفف الاكتئاب والتوتر، وتُحسّن المزاج. تشمل هذه الأدوية، المُوصى باستخدامها من عمر 5 إلى 8 سنوات لعلاج متلازمة مارتن-بيل، كلوميبرومين، وسيرترالين، وفلوكستين، وفلوفوكسامين. يُؤخذ الفلوكسيتين عن طريق الفم مع الوجبات مرة أو مرتين (ويُفضل في النصف الأول من اليوم)، بجرعة تبدأ بـ 20 ملغ يوميًا، وتُزاد إلى 80 ملغ عند الحاجة. لا يُنصح كبار السن بجرعة تزيد عن 60 ملغ. يُحدد الطبيب مسار العلاج، على ألا تتجاوز مدته 5 أسابيع.

الآثار الجانبية المحتملة: الدوخة، القلق، طنين الأذن، فقدان الشهية، عدم انتظام دقات القلب، الوذمة، وما إلى ذلك. يجب توخي الحذر عند وصف الدواء لكبار السن، والأشخاص الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية، والسكري.

المنشطات النفسية هي عقاقير نفسية تستخدم لتعزيز إدراك المحفزات الخارجية: فهي تعمل على شحذ السمع وردود الفعل والرؤية.

يُوصف الديازيبام كمهدئ لعلاج العصاب، والقلق، ونوبات الصرع، والتشنجات. يُؤخذ عن طريق الفم، أو الوريد، أو العضل، أو الشرج. يُوصف بشكل فردي، حسب شدة المرض، بجرعات صغيرة تتراوح بين 5 و10 ملغ، و5-20 ملغ يوميًا. مدة العلاج من شهرين إلى ثلاثة أشهر. بالنسبة للأطفال، تُحسب الجرعة مع مراعاة وزن الجسم والخصائص الفردية. تشمل الآثار الجانبية الخمول، واللامبالاة، والنعاس، والغثيان، والإمساك. من الخطر تناوله مع الكحول، إذ قد يُسبب الإدمان.

في علاج متلازمة مارتن-بيل، سُجِّلت حالات تحسن في الحالة، وذلك بفضل استخدام أدوية مُصنّعة من مواد حيوانية (من الدماغ): سيريبروليزات، سيريبروليسين، سيريبروليسات-م. المكونات الرئيسية لهذه الأدوية هي ببتيدات تُعزِّز إنتاج البروتين في الخلايا العصبية، مُعوِّضةً بذلك البروتين الناقص. يُعطى سيريبروليسين على شكل حقنة من 5 إلى 10 مل، وتتراوح مدة العلاج بين 20 و30 حقنة. يُوصف الدواء للأطفال من عمر سنة واحدة، ويُعطى 1-2 مل يوميًا عن طريق العضل لمدة شهر. قد تُكرَّر جلسات الإعطاء. الآثار الجانبية هي ارتفاع في درجة الحرارة، ويُمنع استخدامه للنساء الحوامل.

بُذلت محاولات لعلاج المرض بحمض الفوليك، لكن التحسن اقتصر على الجانب السلوكي (انخفض مستوى العدوانية وفرط النشاط، وتحسّن الكلام)، ولم يطرأ أي تغيير على المستوى الفكري. لتحسين حالة المرض، يُوصف حمض الفوليك، وتُستخدم أساليب العلاج الطبيعي، وعلاج النطق، والتصحيح التربوي والاجتماعي.

تُعتبر مستحضرات الليثيوم فعّالة أيضًا، إذ تُحسّن تكيّف المريض مع بيئته الاجتماعية، ونشاطه المعرفي، وتُنظّم سلوكه في المجتمع.

يمكن استخدام الأعشاب لعلاج متلازمة مارتن-بيل كمضادات اكتئاب. من الأعشاب التي تساعد على تخفيف التوتر والقلق وتحسين النوم: حشيشة الهر، والنعناع، والزعتر، ونبتة سانت جون، والبابونج. تُحضّر المغليات على النحو التالي: ملعقة صغيرة من الأعشاب الجافة تُضاف إلى كوب من الماء المغلي، ويُنقع المغلي لمدة 20 دقيقة على الأقل، ويُؤخذ عادةً مساءً قبل النوم أو بعد الظهر. تُضاف ملعقة من العسل.

العلاج الطبيعي

ولإزالة المظاهر العصبية، يتم إجراء إجراءات العلاج الطبيعي الخاصة - مثل التمارين في حمام السباحة، واسترخاء العضلات، والوخز بالإبر.

العلاج الجراحي

تُعدّ أساليب الجراحة التجميلية مرحلةً مهمةً من مراحل العلاج، وهي عملياتٌ تُحسّن مظهر المريض. تُجرى جراحة تجميلية للأطراف والأذنين، بالإضافة إلى الأعضاء التناسلية. كما تُجرى عمليات تصحيح التثدي المصاحب للحوض، بالإضافة إلى عيوبٍ أخرى في المظهر.

الوقاية

الطريقة الوحيدة للوقاية من هذا المرض هي فحص ما قبل الولادة للنساء الحوامل. هناك فحوصات خاصة تُمكّن من الكشف المبكر عن المرض، وبعدها يُنصح بإنهاء الحمل. وكبديل، يُستخدم التلقيح الصناعي، الذي يُساعد الطفل على وراثة كروموسوم X سليم.

تعتمد وقاية المريض على ما إذا كانت الطفرة الجينية قد عادت للظهور أو وُرثت. ولهذا الغرض، تُجرى التشخيصات الجينية الجزيئية. إن عدم كشف الاختبار عن "كروموسوم X الهش" لدى الأقارب يُشير إلى "حداثة" الطفرة، مما يعني أن خطر إنجاب طفل مصاب بمتلازمة مارتن-بيل ضئيل جدًا. في العائلات التي يوجد فيها مرضى، يُساعد الاختبار على تجنب تكرار الحالات.

[ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]

توقعات

إن تشخيص متلازمة مارتن-بيل مُبشرٌ مدى الحياة، ولكنه ليس مُبشرًا بالشفاء. يعتمد متوسط العمر المتوقع على شدة المرض والعيوب المُصاحبة له. يُمكن للمريض أن يعيش حياةً طبيعية. في الحالات الشديدة من متلازمة مارتن-بيل، يكون المرضى مُعرَّضين لخطر الإعاقة مدى الحياة.

متوسط العمر المتوقع

لا يوجد لمتلازمة مارتن بيل تأثير سلبي خطير على الصحة، وبالتالي فإن متوسط العمر المتوقع لمعظم الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بهذا المرض لا يختلف عن المؤشرات القياسية.

[ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]