ابيضاض الدم النخاعي المزمن لدى الأطفال

سرطان الدم النقوي المزمن عند الأطفال (CML) هو شكل من أشكال سرطان الدم المزمن الذي يتميز بالانتشار الاستنساخي المتزايد وغير المنظم للخلايا النخاعية في نخاع العظم، والذي يتجلى في تكوين ورم يتكون في المرحلة المزمنة من الخلايا الحبيبية الناضجة وسلائفها.

يرتبط المرض بتكوين ما يسمى بالكروموسوم فيلادلفيا - الانتقال t(9;22)، مع تكوين الجين الكيمري BCR/ABL.

وُصف سرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال في أوائل القرن التاسع عشر بأنه أول مرض من بين أمراض الأورام الدموية الأخرى. في منتصف القرن العشرين، أصبح سرطان الدم النقوي المزمن أول مرض أورام يُكتشف أساسه الجزيئي، وفي نهاية القرن العشرين، كان من أوائل الأمراض التي طُوّر لها ما يُسمى بالعلاج النقطي (العلاج المستهدف)، حيث يؤثر الدواء بشكل انتقائي على الهدف الجزيئي في الخلية السرطانية، مما يُحفز عمليات التكاثر غير المنضبط.

[ 1 ]، [ 2 ]

علم الأوبئة لسرطان الدم النقوي المزمن عند الأطفال

سرطان الدم النقوي المزمن شائع في جميع الفئات العمرية، ولكنه أكثر شيوعًا لدى الأطفال الأكبر سنًا والبالغين. وهو أكثر شيوعًا لدى الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 50 و60 عامًا. يبلغ معدل الإصابة به 1-2 لكل 100,000 نسمة سنويًا، ويصيب الرجال أكثر من النساء. أما لدى الأطفال، فيتراوح معدل الإصابة بسرطان الدم النقوي المزمن بين 0.1 و0.5 لكل 100,000 طفل، أي ما يعادل 3-5% من جميع أشكال سرطان الدم. وهو أكثر شيوعًا لدى الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 10 سنوات.

يبلغ معدل الإصابة بسرطان الدم النخاعي المزمن 0.12 لكل 100 ألف طفل سنويًا، أي أن سرطان الدم النخاعي المزمن يمثل 3% من جميع حالات سرطان الدم عند الأطفال.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

أسباب سرطان الدم النقوي المزمن عند الأطفال

سبب سرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال غير معروف. عامل الخطر الوحيد الموصوف لسرطان الدم النقوي المزمن هو الإشعاع المؤين. على سبيل المثال، سُجِّلت زيادة في حالات سرطان الدم النقوي المزمن لدى الناجين من القصف الذري لهيروشيما وناغازاكي عام ١٩٤٥، وكذلك لدى مرضى التهاب الفقار الذين تلقوا علاجًا بالأشعة السينية.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

كيف يتطور سرطان الدم النخاعي المزمن عند الأطفال؟

يُعدّ سرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال أول مرض أورام يُثبت فيه وجود خلل وراثي يُعرف باسم كروموسوم فيلادلفيا. وقد سُمّي هذا الخلل نسبةً إلى مكان اكتشافه - مدينة فيلادلفيا، الولايات المتحدة الأمريكية، حيث رُصد ووُصف لأول مرة عام ١٩٦٠ من قِبل بيتر نويل (جامعة بنسلفانيا) وديفيد هانغرفورد (مركز فوكس تشيس للسرطان).

نتيجةً لهذا الانتقال، ترتبط أجزاء من الكروموسومين 9 و22. في هذه الحالة، يرتبط جزء من جين BCR من الكروموسوم 22 بجين تيروزين كيناز (ABL) من الكروموسوم 9. يتشكل جين BCR/ABL شاذ، ينتج عنه تيروزين كيناز شاذ - وهو بروتين بوزن جزيئي 210 كيلو دالتون (يُسمى p210). يُنشّط هذا البروتين سلسلةً مُعقدةً من الإنزيمات التي تتحكم في دورة الخلية، مما يُسرّع انقسام الخلايا، ويُثبّط عمليات ترميم الحمض النووي (الإصلاح). يؤدي هذا إلى عدم استقرار جينوم الخلية، مما يجعله عُرضةً لمزيد من الطفرات.

أعراض سرطان الدم النقوي المزمن عند الأطفال

تختلف أعراض سرطان الدم النخاعي المزمن لدى الأطفال باختلاف مرحلة المرض التي يمر بها المريض. تستمر المرحلة المزمنة بدون أعراض لفترة طويلة، وقد يكون تضخم الطحال هو العارض الوحيد. يمكن تشخيص المرض خلال هذه الفترة بإجراء فحص دم عام. يعاني المرضى من ضعف، وإرهاق متزايد، وألم، وشعور بثقل في المراق الأيسر، والذي يزداد بشكل خاص بعد تناول الطعام. يُلاحظ أحيانًا ضيق في التنفس، مصحوبًا بانخفاض في حركة الرئتين، والذي يحد منه تضخم الطحال. يُعد تضخم الكبد في المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي المزمن ثانويًا لتضخم الطحال، ولا يُلاحظ لدى جميع المرضى.

مرحلة التسارع (تسارع، تطور المرض) لا تختلف سريريًا إلا قليلاً عن المرحلة المزمنة. يزداد حجم الطحال بسرعة. يمكن أن تتجلى زيادة الخلايا القاعدية في الدم سريريًا من خلال ردود فعل مرتبطة بإطلاق الهيستامين (حكة جلدية، شعور بالحرارة، براز رخو). تتميز هذه المرحلة بارتفاع دوري في درجة حرارة الجسم، وميل للإصابة بالأمراض المُعدية. في نهاية هذه المرحلة، قد يحدث ألم في العظام والمفاصل.

مرحلة الأزمة الانفجارية (النهائية، مرحلة الانفجار) تشبه سرطان الدم الحاد في مظاهرها السريرية. تتطور متلازمة التسمم الواضحة. ترتبط متلازمة فقر الدم بنقص تكون الكريات الحمراء. تتجلى متلازمة النزف الناتجة عن قلة الصفيحات من خلال نزيف من النوع الدقيق (البقع النقطية) - بقع نزفية متعددة، وكدمات، ونزيف من الأغشية المخاطية. تتجلى متلازمة فرط التنسج من خلال زيادة في كتلة الكبد والطحال، وتسلل الانفجار في مختلف الأعضاء والأنسجة، وتضخم العقد اللمفاوية، وآلام العظام. يُلاحظ تضخم الكبد المماثل لتضخم الطحال في سرطان الدم النخاعي المزمن فقط في مرحلة الأزمة الانفجارية؛ في الفترات السابقة، يتجاوز الطحال دائمًا حجم الكبد. لهذا السبب يمكن أن يكون تضخم الكبد أحد الأعراض غير المواتية للمرض.

النوع الشبابي من سرطان الدم النقوي المزمن

يظهر عادةً عند الأطفال دون سن 2-3 سنوات ويتميز بمزيج من متلازمات فقر الدم والنزف والتسمم والتكاثر. في التاريخ المرضي، وغالبًا عند الدخول إلى العيادة، يتم ملاحظة طفح جلدي أكزيمائي. يكشف تحليل الدم عن درجات متفاوتة من فقر الدم (مع ميل إلى كثرة الكريات البيض)، وقلة الصفيحات، وزيادة سرعة ترسيب كريات الدم البيضاء، وزيادة عدد كريات الدم البيضاء مع تحول حاد إلى الخلايا النخاعية (من 2 إلى 50٪ أو أكثر) مع وجود جميع الأشكال الانتقالية (الخلايا النخاعية الأولية، والخلايا النخاعية، والخلايا الشابة، والعدلات الشريطية)، وزيادة عدد كريات الدم البيضاء بشكل واضح. تتراوح نسبة كريات الدم البيضاء عادةً من 25 إلى 80 × 10/لتر. في نخاع العظم - زيادة الخلوية، وقمع جرثومة الخلايا النخاعية الضخمة؛ تكون نسبة الخلايا الانفجارية صغيرة وتتوافق مع تلك الموجودة في الدم المحيطي، ولكن جميعها تظهر عليها علامات عدم التنسج. من العلامات المخبرية المميزة للشكل الشبابي غياب كروموسوم Ph' في مزرعة خلايا نخاع العظم، وارتفاع مستوى الهيموغلوبين الجنيني (30-70%)، مما يميز هذا الشكل عن النوع البالغ من سرطان الدم النخاعي لدى الأطفال. يُكتشف لدى بعض الأطفال غياب أحد الزوج السابع من الكروموسومات.

سرطان الدم النقوي المزمن الذي يصيب البالغين

يُشخَّص أحيانًا أثناء الفحوصات الروتينية، أو فحوصات الدم لدى الأطفال في سن المدرسة، أي أن المرض يتطور تدريجيًا. يُعدّ سرطان الدم النخاعي المزمن لدى البالغين أكثر شيوعًا بمرتين منه لدى الأطفال. يُعتقد أن حوالي 40% من مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن لا تظهر عليهم أي أعراض سريرية وقت التشخيص، ويتم تشخيصهم من خلال فحص الدم فقط. يعاني 20% من المرضى من تضخم الكبد والطحال، بينما يعاني 54% منهم من تضخم الطحال فقط. يبدأ سرطان الدم النخاعي المزمن أحيانًا بفقدان الوزن، والضعف، والحمى، والقشعريرة. هناك ثلاث مراحل لسرطان الدم النخاعي المزمن:

1. بطيء، مزمن (يستمر لمدة 3 سنوات تقريبًا)؛
2. التسارع (يستمر لمدة 1-1.5 سنة تقريبًا)، ولكن مع العلاج المناسب يمكن أن يعود المرض إلى المرحلة المزمنة؛
3. المرحلة النهائية (التفاقم النهائي، مرحلة التسارع السريع، تستمر من 3 إلى 6 أشهر وتنتهي عادة بالوفاة).

خلال فترة تسارع الصورة السريرية والدموية الموسعة للمرض، عادةً ما يُلاحظ شعور عام بالضيق، وزيادة التعب، وضعف، وتضخم في البطن، وألم في المراق الأيسر، وألم عند قرع العظام. عادةً ما يكون الطحال كبيرًا جدًا. تضخم الكبد أقل وضوحًا. تضخم العقد اللمفاوية عادةً ما يكون طفيفًا. تُظهر فحوصات الدم فقر دم متوسط، وعدد صفائح دموية طبيعي أو مرتفع، وفرط كريات الدم البيضاء (عادةً أكثر من 100 × 109 ^/ لتر). تهيمن الخلايا السلفية النقوية والخلايا النخاعية على تركيبة كريات الدم البيضاء، ولكن هناك أيضًا خلايا نقوية (حوالي 5-10%) وخلايا نقوية، وأشكال شريطية ومجزأة، أي لا يوجد فجوة ابيضاضية. هناك أشكال عديدة من السلاسل الحمضية والقاعدية، وقلة اللمفاويات، وزيادة معدل ترسيب كريات الدم البيضاء. في نخاع العظم، وعلى خلفية زيادة الخلوية، لوحظت زيادة طفيفة في عناصر الانفجار، وتفاعلات ميتاميلوسيتيكية ونقوية واضحة. أثناء التنميط النووي، وُجد كروموسوم صغير إضافي في مجموعة الزوج الثاني والعشرين لدى 95% من المرضى - ما يُسمى كروموسوم فيلادلفيا (كروموسوم Ph') - نتيجة انتقال متوازن للمادة بين الكروموسومين التاسع والثاني والعشرين. خلال هذا الانتقال، ينتقل جين أولي، وهو الجين الذي يُسبب تطور ابيضاض الدم النقوي المزمن. وُجد كروموسوم Ph' لدى 5% من الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد و2% لدى مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد.

يحدث التفاقم النهائي لسرطان الدم النقوي المزمن على شكل أزمة انفجار حادة مع متلازمة النزف والتسمم: لون الجلد رمادي ترابي، اعتلال العقد اللمفاوية المعمم، تلف العظام، ارتفاع الحرارة، لا يرتبط دائمًا بالعدوى.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

تصنيف سرطان الدم النقوي المزمن

وفقًا للتصنيف الحديث الذي اعتمدته منظمة الصحة العالمية عام ٢٠٠١، يُصنف سرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال ضمن مجموعة أمراض التكاثر النقوي المزمنة (CMPD)، والتي تشمل أيضًا سرطان الدم العدلي المزمن، ومتلازمة فرط اليوزينيات (ابيضاض الدم اليوزيني المزمن)، وفرط الكريات الحمر الحقيقي، وفرط الصفيحات الأساسية، والتليف النقوي المزمن مجهول السبب، وسرطان الدم النقوي المزمن غير المصنف، وهي نادرة للغاية في مرحلة الطفولة. هذه أمراض استنساخية (ورمية) تتكون فيها ركيزة الورم من خلايا ناضجة ومتمايزة ونشطة وظيفيًا من أصل نخاعي. في هذه الحالة، لا توجد علامات على خلل التنسج أو قصور تكوين الدم (فقر الدم، قلة الصفيحات، قلة الكريات البيض). ترتبط المظاهر الرئيسية للمرض بشكل رئيسي بمتلازمة تضخم الطحال (تضخم الكبد والطحال، تسلل الورم إلى الأعضاء)، وزيادة عدد خلايا معينة (اعتمادًا على نوع التهاب الكبد المزمن سي) في فحص الدم العام (كريات الدم الحمراء، الصفائح الدموية، العدلات، الحمضات).

السمة الرئيسية لجميع حالات خلل التنسج النقوي النخاعي المزمن هي مسار مزمن، لا يمكن تحديد مدته في كل حالة على حدة. قد يتطور المرض أكثر، وتظهر أعراض خلل التنسج النقوي في جرثومة واحدة أو عدة جرثومات. يتعطل نضج خلايا الدم، وتظهر طفرات جديدة، ونسائل ورمية جديدة غير ناضجة، مما يؤدي إلى تحول تدريجي لمتلازمة خلل التنسج النقوي النخاعي المزمن إلى متلازمة خلل التنسج النقوي، ثم إلى ابيضاض الدم الحاد. من الممكن أيضًا أن يكون المسار أكثر حميدًا مع استبدال نخاع العظم بالنسيج الضام (التليف النقوي) والحؤول النقوي للطحال.

آليات تطور سرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال مُدرَسة جيدًا. تُميَّز ثلاث مراحل خلال مسار سرطان الدم النقوي المزمن:

• المرحلة المزمنة؛
• مرحلة التسارع؛
• أزمة الانفجار.

تتميز المرحلة المزمنة بجميع سمات خلل تنسج النخاع العظمي المزمن. يتجلى فرط تنسج الكريات المحببة وتضخم النواة في نخاع العظم بتغيرات في فحص الدم العام، على شكل زيادة في عدد الكريات البيضاء مع انحراف إلى اليسار، مصحوبًا بكثر الصفيحات. في الصورة السريرية خلال هذه الفترة، يُعد تضخم الطحال أبرز سماته.

معايير الانتقال إلى مرحلة التسريع هي:

• ظهور الخلايا الانفجارية في فحص الدم العام بنسبة >10% ولكن <30%؛
• مجموع الخلايا الانفجارية والخلايا النقوية في فحص الدم العام هو >20%؛
• عدد الخلايا القاعدية في فحص الدم العام هو >20%؛
• انخفاض عدد الصفائح الدموية إلى أقل من 100000/ميكرولتر، غير مرتبط بالعلاج؛
• زيادة حجم الطحال بنسبة 50% خلال 4 أسابيع؛
• الانحرافات الكروموسومية الإضافية (مثل كروموسوم فيلادلفيا الثاني، واختفاء كروموسوم Y، وثلاثي الصبغي 8، والكروموسوم المتماثل 17، وما إلى ذلك).

المعايير للانتقال إلى مرحلة أزمة الانفجار هي:

• عدد الخلايا الانفجارية في فحص الدم العام و/أو في نخاع العظم يتجاوز 30%؛
• تسلل أورام إلى الأعضاء والأنسجة خارج نخاع العظم أو الكبد أو الطحال أو العقد الليمفاوية.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

تشخيص سرطان الدم النقوي المزمن عند الأطفال

في معظم الحالات، يُمكن الاشتباه في الإصابة بسرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال بناءً على تعداد الدم الكامل. عادةً ما تكون سوابق المرض والمظاهر السريرية غير محددة. يجب إيلاء الاهتمام الأكبر أثناء الفحص لتقييم حجم الطحال والكبد. تختلف تغيرات تعداد الدم الكامل لدى مرضى ابيضاض الدم النقوي المزمن باختلاف مراحل المرض.

في فحص الدم الكيميائي الحيوي، يُحدد نشاط إنزيم لاكتات ديهيدروجينيز، ومستويات حمض اليوريك، والشوارد. تُعد هذه المؤشرات ضرورية لتقييم شدة عمليات تحلل الخلايا، وهي جزء لا يتجزأ من أي عملية ورم. كما يُجرى تقييم لمؤشرات النيتروجين المتبقية - مستويات اليوريا والكرياتينين، بالإضافة إلى نشاط إنزيمات الكبد (ALT، AST، gamma-GTP، ALP)، ومحتوى البيليروبين المباشر وغير المباشر.

لتشخيص نهائي لسرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال، يلزم إجراء فحوصات نخاع العظم - خزعة وخزعة نخاع العظم. تُجرى دراسات خلوية وجينية على المادة المأخوذة أثناء الوخز.

في تصوير النخاع العظمي (التحليل الخلوي لنخاع العظم) في المرحلة المزمنة، يُكشف عن فرط تنسج الجراثيم المكونة للدم المحببة والنواة. في مرحلة التسارع، يُلاحظ زيادة في عدد الأشكال غير الناضجة، وظهور انفجارات لا يتجاوز عددها 30%. تشبه صورة نخاع العظم في مرحلة أزمة الانفجارات صورة ابيضاض الدم الحاد.

ينبغي أن يشمل الفحص الجيني لنخاع العظم تحديد النمط النووي (الفحص الخلوي الوراثي القياسي)، والذي يتضمن تقييمًا مورفولوجيًا للكروموسومات في نوى الطور الاستوائي. ولا يقتصر هذا على تأكيد التشخيص من خلال الكشف عن كروموسوم فيلادلفيا 1 (9؛ 22)، بل يشمل أيضًا أي انحرافات إضافية تُعتبر معيارًا لانتقال المرض من المرحلة المزمنة إلى مرحلة التسارع.

بالإضافة إلى ذلك، فإن الاختبار الجيني الجزيئي باستخدام التهجين الموضعي (FISH) وتفاعل البوليميراز المتسلسل المتعدد يمكنه اكتشاف ليس فقط الجين الكيمري BCR / ABL، والذي يؤكد تشخيص CML، ولكن أيضًا تحديد المتغيرات المختلفة للربط (السمات الجزيئية لجين BCR / ABL - نقاط محددة حيث اندمجت الكروموسومات 9 و 22).

إلى جانب خزعة الوخز، يلزم إجراء خزعة من نخاع العظم باستخدام المثقب، ثم فحص نسيجي لاحق للخزعة، لتشخيص سرطان الدم النخاعي المزمن. يتيح ذلك تقييم خلوية نخاع العظم ودرجة تليفه، وتحديد العلامات المحتملة لخلل التنسج، والتي قد تكون علامات مبكرة للتحول.

يتم إجراء تحديد مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (نمط HLA) لدى المريض وأفراد أسرته (الأشقاء والوالدين) كجزء من التدابير التشخيصية الأولية لتحديد المتبرع المحتمل للخلايا الجذعية المكونة للدم.

وتشمل الدراسات اللازمة لسرطان الدم النخاعي المزمن أيضًا فحص الموجات فوق الصوتية للأعضاء البطنية والحيز خلف الصفاق، وتخطيط كهربية القلب، والأشعة السينية على الصدر.

[ 19 ]

التشخيص التفريقي

يُجرى التشخيص التفريقي لسرطان الدم النخاعي المزمن (CML) باستخدام تفاعلات ابيضاض الدم المتعادلة، والتي غالبًا ما تُلاحظ لدى المرضى المصابين بعدوى بكتيرية حادة. على عكس سرطان الدم النخاعي المزمن، لا يرتفع مستوى الخلايا القاعدية أبدًا في المرحلة الحادة من الالتهاب، وتكون زيادة كريات الدم البيضاء أقل وضوحًا. بالإضافة إلى ذلك، لا يُعد تضخم الطحال أمرًا شائعًا لدى المرضى المصابين بتفاعلات ابيضاض الدم. للتشخيص التفريقي لمرض التكاثر النقوي وتفاعل ابيضاض الدم المتعادلة في الحالات الأكثر تعقيدًا وإثارة للجدل، يُنصح بقياس مستوى الفوسفاتاز القلوي في الخلايا المتعادلة (الذي يُكتشف في تفاعل ابيضاض الدم).

يمكن التوصل إلى استنتاج نهائي حول وجود أو عدم وجود CML في المريض على أساس دراسة وراثية، وتحديد وجود كروموسوم فيلادلفيا وجين BCR/ABL.

يُجرى التشخيص التفريقي لسرطان الدم النخاعي المزمن (CML) مع أنواع أخرى من سرطان الدم النخاعي المزمن (CMPZ) لدى البالغين. ونظرًا لندرة أنواع أخرى من سرطان الدم النخاعي المزمن (CMPZ) لدى الأطفال، يُفرق سرطان الدم النخاعي المزمن فقط مع ابيضاض الدم النقوي الوحيدي اليافعي (JMML). يُعد هذا المرض نادرًا نسبيًا (بمعدل تكرار 1.3 حالة لكل مليون طفل سنويًا، أو 2-3% من حالات ابيضاض الدم لدى الأطفال). يصيب الأطفال من عمر يوم إلى 14 عامًا (في 75% من الحالات - حتى 3 سنوات). وكما هو الحال مع سرطان الدم النخاعي المزمن، يحدث تكاثر غير منضبط للجراثيم الحبيبية، ويتطور تضخم الكبد والطحال.

حتى وقت قريب، كان يُنظر إلى JMML على أنه شكل من أشكال CML في الأدبيات الروسية. ومع ذلك، يتميز JMML بمسار خبيث مختلف تمامًا، وعدم استقرار في علاج CML، وتوقعات سلبية للغاية. في عام 2001، صنّفت منظمة الصحة العالمية JMML كمجموعة خاصة من أمراض التكاثر النقوي/خلل التنسج النقوي، والتي تتميز، إلى جانب التكاثر غير المنضبط للخلايا ذات الأصل النخاعي، بعلامات خلل التنسج - عيوب في تمايز خلايا نخاع العظم. على عكس CML، يفتقر JMML إلى كروموسوم فيلادلفيا (أو جين BCR/ABL). يتميز JMML بتكاثر الخلايا الوحيدة في الدم المحيطي (أكثر من 1x109/لتر). يقل عدد الخلايا الانفجارية في نخاع العظم في JMML عن 20%. لتأكيد تشخيص JMML، هناك حاجة أيضًا إلى 2 أو أكثر من المعايير التالية: زيادة مستويات الهيموجلوبين الجنيني، ووجود حبيبات غير ناضجة في الدم المحيطي، وزيادة عدد الكريات البيضاء أكبر من 10x10 ⁹ / لتر، واكتشاف الانحرافات الكروموسومية (غالبًا أحادية الصبغي 7)، وفرط حساسية الخلايا النخاعية السابقة لعمل عوامل تحفيز المستعمرات (GM-CSF) في المختبر.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]

علاج سرطان الدم النقوي المزمن عند الأطفال

مبادئ النظام الغذائي والنظام الغذائي، وتنظيم رعاية المرضى، هي نفسها المتبعة في حالات سرطان الدم الحاد. لا يُنصح باستئصال الطحال. في حالات نوبات الانفجارات، يُجرى العلاج وفقًا لبرامج علاج سرطان الدم النخاعي الحاد. يُعدّ النوع الشبابي أكثر مقاومة للعلاج، ولم يُطوَّر له برنامج علاجي بعد. يُوصف العلاج وفقًا لبرامج VAMP وCAMP، إلخ.

بُذلت أولى محاولات علاج سرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال في القرن التاسع عشر. كان الزرنيخ الدواء الوحيد آنذاك، والذي نجح في تقليص حجم الورم، وتقليص حجم الطحال، وتقليل عدد الكريات البيضاء لفترة وجيزة. في القرن العشرين، كانت الأدوية الرئيسية لعلاج سرطان الدم النقوي المزمن هي هيدروكسي يوريا، وسيتارابين، وميلوسان، وإنترفيرون. وبفضل هذه الأدوية، أصبح من الممكن تحقيق هدأة ليس فقط في الدم (غياب الأعراض والعلامات السريرية للمرض في فحص الدم العام ونخاع العظم)، بل أيضًا في الخلايا الوراثية (غياب طفرة BCR/ABL). ومع ذلك، كانت الهدأة قصيرة الأمد، ولوحظ اختفاء الجين الطافر في نسبة صغيرة من الحالات. كان الهدف الرئيسي من هذا العلاج هو الانتقال من مرحلة التسارع إلى المرحلة المزمنة، وزيادة مدة المرحلة المزمنة، ومنع تطور المرض.

لقد أتاح تطبيق طريقة زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية (HSCT) تحقيق نجاح كبير في علاج سرطان الدم النخاعي المزمن. وقد ثبت أن زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع قريب متوافق مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) (أخ أو أخت) في بداية المرحلة المزمنة من المرض تُحقق شفاءً لدى 87% من الأطفال. وتكون النتائج أسوأ قليلاً في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع غير قريب و/أو غير متوافق مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية، سواءً في مراحل التسارع أو الأزمة الانفجارية، أو في المراحل اللاحقة من التشخيص، وفي ظل العلاج المحافظ.

لا تقتصر طريقة زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) على استبدال نظام الدم المتأثر بالورم بآخر سليم فحسب، بل تُمكّن أيضًا من منع انتكاس المرض من خلال تنشيط المناعة المضادة للأورام استنادًا إلى الظاهرة المناعية "الطُعم ضد اللوكيميا". مع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن فائدة هذه الطريقة يجب أن تُقاس بمخاطر مضاعفات عملية زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم نفسها، والتي غالبًا ما تؤدي إلى الوفاة.

ظهرت فرص جديدة في علاج سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) بعد إدخال مثبطات كيناز التيروزين BCR/ABL في الممارسة السريرية مطلع القرن الحادي والعشرين، وأولها (والوحيد حتى الآن في روسيا) هو دواء إيماتينيب (جليفيك). بخلاف أدوية العلاج التقليدي المختارة تجريبيًا، تستخدم هذه الأدوية في هذه الحالة آلية عمل جزيئية تستهدف الرابط الرئيسي في التسبب بالمرض - كيناز التيروزين BCR/ABL المرضي. يُعتبر هذا الإنزيم ركيزة للجين الكيمري BCR/ABL، وهو يُحفز عمليات انقسام الخلايا غير المنضبط وفشل نظام إصلاح الحمض النووي. يُطلق على هذا النهج في علاج الأمراض السرطانية اسم العلاج النقطي (العلاج المستهدف).

يتيح علاج سرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال باستخدام الإيماتينيب لمعظم المرضى تحقيق استجابة دموية وخلوية كاملة مستقرة. ومع ذلك، مع مرور الوقت، يُطور بعض المرضى مقاومة للدواء، مما يؤدي إلى تطور سريع للمرض. وللتغلب على مقاومة الإيماتينيب، سيكون من الممكن استخدام مثبطات أخرى لتيروزين كيناز (داساتينيب، نيلوتينيب، إلخ)، وهي حاليًا في مرحلة التجارب السريرية. كما يجري تطوير أدوية ذات أهداف جزيئية أخرى في التسبب في سرطان الدم النقوي المزمن، مما سيتيح إمكانية جعل علاج سرطان الدم النقوي المزمن متعدد الاتجاهات في المستقبل. في عام ٢٠٠٥، نُشرت أول بيانات مشجعة حول التطعيم بلقاح خاص يعمل على مستقبلات BCR/ABL.

في حين أُتيحت الفرصة لبعض المرضى البالغين للتخلي عن زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) واستخدام مثبطات التيروزين كيناز، إلا أن هذه المشكلة لم تُحل تمامًا لدى الأطفال نظرًا لمحدودية تأثير الإيماتينيب. وستساعد الدراسات متعددة المراكز الجارية حاليًا في توضيح دور زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) ومثبطات التيروزين كيناز، بالإضافة إلى أدوية سرطان الدم النخاعي المزمن التقليدية الأخرى (الإنترفيرون، والهيدروكسي يوريا، وغيرها) لدى الأطفال.

يختلف علاج المرضى في المرحلة المزمنة ومرحلة التسارع بشكل رئيسي في جرعات الأدوية المستخدمة. في مرحلة الأزمة الانفجارية، عندما يُشبه المرض ابيضاض الدم الحاد، يُعطى العلاج الكيميائي المتعدد بجرعات عالية باستخدام نظام علاجي لسرطان الدم الليمفاوي الحاد أو ابيضاض الدم غير الليمفاوي الحاد (حسب الاستنساخ السائد للخلايا الانفجارية). تُظهر التجربة العالمية أنه في مرحلة التسارع أو أزمة الانفجار بعد العلاج المحافظ الأولي، لا يوجد بديل لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT). على الرغم من أن زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) في هذه الفترات من المرض تُعطي تأثيرًا أقل بكثير مقارنةً بنتائج استخدامها في المرحلة المزمنة من ابيضاض الدم النقوي المزمن (CML).

تشخيص سرطان الدم النقوي المزمن عند الأطفال

يعتمد تشخيص المرض على عوامل عديدة، منها عمر ظهور الأعراض، وحجم الطحال، وعدد الخلايا الأرومية، وعدد الصفائح الدموية، وعدد الخلايا الحمضية، وعدد الخلايا القاعدية في الدم المحيطي. إضافةً إلى ذلك، يُعتبر العلاج حاليًا عاملًا تشخيصيًا مهمًا. في الدراسات المنشورة، يتراوح متوسط مدة البقاء على قيد الحياة بعد تأكيد تشخيص سرطان الدم النخاعي المزمن بين 42 و117 شهرًا. تجدر الإشارة إلى أن هذه الدراسات لم تأخذ في الاعتبار استخدام مثبطات التيروزين كيناز لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن، والتي لم تُدخل حيز التطبيق السريري إلا مؤخرًا، والتي من المتوقع أن تزيد بشكل كبير من مدة بقاء مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن على قيد الحياة.

إن تشخيص النوع الشبابي غير مواتٍ، إذ يموت المرضى في السنة الأولى من العلاج. أما في النوع البالغ، فتستمر مدة المرض عدة سنوات، ويعيش بعض المرضى عشر سنوات أو أكثر. بعد نجاح زراعة نخاع العظم والعلاج الإشعاعي الكامل، يُمكن الشفاء من كلا النوعين من سرطان الدم النخاعي المزمن.

المراقبة والتوصيات للمرضى الخارجيين

يُعدّ سرطان الدم النقوي المزمن لدى الأطفال مرضًا مزمنًا، لذا يجب مراقبة جميع المرضى من قِبل طبيب أمراض دم مدى الحياة. يُفحص المرضى الذين يتلقون علاجًا بالإيماتينيب مرة أسبوعيًا خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج، ومرة كل أسبوعين بعد ذلك. خلال الفحص السريري، يُقيَّم حجم الطحال بالضرورة، وتُحدَّد أعراض سرطان الدم النقوي المزمن (CML) والآثار الجانبية للإيماتينيب. يُوصف تعداد دم كامل، مع تحديد مستوى الشبكيات وعدد خلايا الدم البيضاء، وفحص دم كيميائي حيوي لتقييم نشاط إنزيم اللاكتات ديهيدروجينيز.

يُجرى فحص وراثي جزيئي لكريات الدم البيضاء الطرفية شهريًا لتحديد كمية جين BCR/ABb الكيمري. ويُنصح ببزل نخاع العظم مع فحص مورفولوجي وخلوي وراثي للتشخيص المبكر للانتقال من المرحلة المزمنة إلى مرحلة التسارع مرة كل 3 أشهر. كما يلزم إجراء خزعة نخاع العظم كل ستة أشهر لتحديد درجة التليف النقوي. وتُجرى المراقبة في السنة الثالثة من العلاج وما بعدها بناءً على التأثير السريري والدموي والوراثي الجزيئي للعلاج.

بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT)، يُراقَب المرضى عادةً في مركز زراعة متخصص وفقًا لبرامج مُعدّة خصيصًا، وذلك وفقًا لطريقة زراعة الخلايا الجذعية المستخدمة. بالإضافة إلى الإجراءات التشخيصية والعلاجية اللازمة لمراقبة حالة هدأة المرض الأساسي، تُقيَّم صلاحية عملية الزراعة، والحالة المعدية، ونشاط التفاعل المناعي "الطعم تجاه المضيف".

[ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]