توصيل الحمض النووي الريبي الذكي: كيف تتفاعل الناقلات النانوية مع الأورام وتطلق الأدوية الجينية

نشر علماء من جامعة خبي الطبية وجامعة بكين وزملاؤهم مقالًا مراجعةً في مجلة Theranostics ، لخصوا فيه أحدث الإنجازات في مجال ناقلات النانو المستجيبة للمحفزات لتوصيل جزيئات الحمض النووي الريبوزي العلاجية إلى أنسجة الورم. تبقى هذه البنى النانوية في حالة "خاملة" مستقرة في مجرى الدم، ولكنها تُنشَّط بدقة في "النقاط الساخنة" للورم بفعل محفزات داخلية (داخلية المنشأ) أو خارجية (خارجية المنشأ)، مما يضمن أقصى قدر من الكفاءة ويقلل من الآثار الجانبية.

العلامات الورمية الداخلية هي "أقفال" للحمض النووي الريبي

1. الحموضة (درجة الحموضة 6.5-6.8).

   • يتم استخدام جسور الإيمين أو الهيدرازون أو الأسيتال، والتي يتم تدميرها عند انخفاض درجة الحموضة في الميكروميلو الورمي.

   • مثال: كبسولات نانوية من الببتيد الدهني مع siRNA ضد VEGF، يتم إطلاقها في بيئة حمضية وقمع تكوين الأوعية الدموية.

2. إمكانية الأكسدة والاختزال (↑GSH، ↑ROS).

   • يتم تقسيم الروابط ثنائي الكبريتيد داخل مصفوفة البوليمر بواسطة الجلوتاثيون الزائد في السيتوزول في الخلية السرطانية.

   • تعتبر "أقفال" الثيوكيتون قابلة للعكس عند مستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية.

   • في الممارسة العملية، أظهر حامل siRNA-PLK1 البوليمري المنشط في الورم الميلانيني عالي GSH تثبيطًا للنمو بنسبة 75%.

3. بروتيازات الخلايا السرطانية (MMPs).

   • يتكون الغلاف الخارجي للجسيمات النانوية من ركائز الببتيد MMP-2/9.

   • عند ملامسة إفراز البروتياز في الورم، يتم "تمزيق" الغلاف، ويتم الكشف عن حمولة الحمض النووي الريبي وامتصاصها بواسطة الخلية.

"المحفزات" الخارجية - التحكم من الخارج

1. حساسية للضوء.

   • يتم "تفريغ" الجسيمات النانوية المغلفة بمجموعات ضوئية (o-nitrobenzylidene) تحت ضوء LED بطول موجة 405 نانومتر.

   • التظاهرة: تم إطلاق لقاح mRNA PD-L1 في الأورام تحت الضوء المحيط، مما أدى إلى تعزيز استجابات الخلايا التائية.

2. الموجات فوق الصوتية والمجال المغناطيسي.

   • يتم تمزيق الحويصلات المحتوية على siRNA الحساسة للصوت بواسطة الموجات فوق الصوتية منخفضة الكثافة، مما يزيد من اختراق أيونات الكالسيوم، مما يؤدي إلى تنشيط موت الخلايا المبرمج.

   • يتم حقن جسيمات نانوية فائقة المغناطيسية ذات طبقات حساسة مغناطيسيًا في منطقة الورم، ويقوم مجال مغناطيسي خارجي بتسخينها وإطلاق هيكل mRNA.

منصات "ذكية" متعددة الأوضاع

• الرقم الهيدروجيني + الضوء: جسيمات نانوية مزدوجة الطلاء - أولاً يتم التخلص من الدرع "القلوي" في بيئة الورم الحمضية، ثم تطلق الطبقة الداخلية القابلة للتحلل الضوئي الحمولة.
• GSH + الحرارة: الليبوزومات المنشطة بالحرارة والتي تكون "أقفالها" ثنائية الكبريتيد حساسة بشكل إضافي لارتفاع الحرارة الموضعي (42 درجة مئوية) الناتج عن الليزر تحت الأحمر.

المزايا والتحديات

• دقة عالية. فقدان ضئيل للحمض النووي الريبوزي (RNA) في الدورة الدموية الجهازية، وانتقائية التوصيل > 90%.
• سُمية منخفضة. لا يُسبِّب أي سمية للكبد أو الكلى في النماذج ما قبل السريرية.
• إمكانية التخصيص. اختيار "المحفزات" لملف ورم معين (الرقم الهيدروجيني، GSH، MMP).

لكن:

• التوسع. صعوبات تصنيع مكونات متعددة ومراقبة الجودة على نطاق صناعي.
• توحيد "المحفزات". هناك حاجة إلى معايير دقيقة لدرجة الحموضة (pH)، ومستويات الجلوتاثيون (GSH)، وجرعات الموجات فوق الصوتية/الضوء لدى المرضى.
• المسار التنظيمي: تحديات موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) على العلاجات النانوية متعددة الوظائف دون بيانات حركية دوائية واضحة

وجهات نظر وتعليقات من المؤلفين

يقول الدكتور لي هوي (جامعة خبي الطبية): "تُمثل هذه المنصات المعيار المستقبلي لعلاجات الحمض النووي الريبوزي (RNA): فهي تجمع بين الاستقرار والدقة وسهولة التحكم". ويضيف: "الخطوة التالية هي ابتكار حلول هجينة تجمع بين الأجهزة والبرمجيات، حيث تُنقل المحفزات الخارجية عبر أجهزة محمولة مباشرةً إلى العيادة".

ويضيف المؤلف المشارك البروفيسور تشين ينغ (من جامعة بكين): "إن مفتاح النجاح هو مرونة النظام: يمكننا بسهولة تغيير تركيبة "الأقفال" و"المفاتيح" لعلامات الورم المختلفة والسيناريوهات السريرية".

ويؤكد المؤلفون على أربع نقاط رئيسية:

1. قدرة عالية على التحكم:
   "لقد أظهرنا أن اختيار "المحفزات" يسمح لنا باستهداف توصيل الحمض النووي الريبي بدقة - من درجة الحموضة إلى الضوء والموجات فوق الصوتية - وبالتالي تقليل الآثار الجانبية"، كما يلاحظ الدكتور لي هوي.

2. مرونة المنصة:
   "نظامنا معياري: ما عليك سوى استبدال "القفل" الحساس لدرجة الحموضة أو إضافة مكون قابل للضوء للتكيف مع أي نوع من الأورام أو الحمض النووي الريبي العلاجي"، يضيف البروفيسور تشين ينج.

3. الطريق إلى العيادة:
   "في حين أن البيانات ما قبل السريرية واعدة، إلا أننا لا نزال بحاجة إلى العمل على توحيد معايير التركيب وإجراء اختبارات السلامة الشاملة للتغلب على العقبات التنظيمية"، يؤكد المؤلف المشارك الدكتور وانج فينج.

4. العلاج الشخصي:
   "في المستقبل، سوف تكون أجهزة النانو الذكية قادرة على التكامل مع أجهزة الاستشعار التشخيصية، واختيار ظروف التنشيط المثالية لكل مريض تلقائيًا"، كما خلص الدكتور تشانج مي.

تتعهد هذه الناقلات النانوية المستجيبة للمحفزات بتحويل علاجات الحمض النووي الريبي من إحساس مختبري إلى ممارسة يومية في علم الأورام، حيث يتلقى كل مريض علاجًا دقيقًا وقابلًا للبرمجة وآمنًا على المستوى الجزيئي.