الخلايا الجذعية ضد متلازمة داون ومرض الزهايمر: أهداف مشتركة ومنهجيات شخصية

نشر علماء من منظمة توهوكو الطبية الكبرى بجامعة توهوكو (اليابان) مراجعة شاملة لأساليب الخلايا الجذعية الحالية والواعدة لعلاج متلازمة داون ومرض الزهايمر في مجلة أبحاث وعلاج الخلايا الجذعية. وعلى الرغم من اختلاف أسبابهما - التثلث الصبغي 21 في متلازمة داون، وتراكم بروتينات بيتا أميلويد وتاو المرتبطة بالعمر في مرض الزهايمر - إلا أن كلا المرضين يتميزان بآليات متشابهة من الالتهاب العصبي، والإجهاد التأكسدي، وفقدان الوصلات المشبكية، مما يجعلهما هدفين محتملين للعلاجات الخلوية.

مصادر الخلايا الجذعية وإمكاناتها

• الخلايا الجذعية العصبية (NSCs). وهي قادرة على التمايز إلى خلايا عصبية وخلايا نجمية جديدة. في النماذج ما قبل السريرية لمرض السكري ومرض الزهايمر، أدت زراعة الخلايا الجذعية العصبية إلى:

  • استعادة عدد الخلايا العصبية في الحُصين،
  • تحسين التعلم والذاكرة (تحسين الأداء في اختبارات المتاهة)،
  • خفض مستوى السيتوكينات المسببة للالتهابات (TNF-α، IL-1β) بنسبة 40-60%.

• الخلايا الجذعية المتوسطة (MSCs). من خلال إفراز العوامل الغذائية (BDNF وGDNF) والإكسوسومات، تُقلل من التهاب الأعصاب وتُحفز تكوين الخلايا العصبية الذاتية. في نماذج مرضى الزهايمر، أكدوا

  • تقليل لويحات الأميلويد بنسبة 30-50٪،
  • استعادة الكثافة المشبكية (PSD95، Synaptophysin).

• الخلايا الجذعية متعددة القدرات المُستحثة (iPSCs). تُشتق هذه الخلايا من خلايا مرضى السكري أو مرض الزهايمر، وهي تتيح نمذجة مرضية مُخصصة، واختبار التدخلات العلاجية، وربما إنتاج عمليات زرع متوافقة ذاتيًا.

• الخلايا الجذعية الجنينية (ESCs): على الرغم من أنها تتمتع بأعلى قدر من المرونة، فإنها تظل مصدرًا رئيسيًا للبحث الأساسي، على الرغم من أن استخدامها السريري محدود بالمعايير الأخلاقية.

الآليات العلاجية العامة

1. نشاط مضاد لتكوين الأميلويد. تحفز خلايا MSC وNSC الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية على ابتلاع بيتا أميلويد، مما يُسرّع إزالته من النسيج الحشوي.
2. تعديل الالتهاب العصبي. تُقلل العوامل المُفرزة من الخلايا الجذعية الوسيطة من نشاط إنفلماسوم NLRP3، وتُثبط هجرة الخلايا النجمية المُؤيِّدة للالتهابات (النمط الظاهري A1).
3. تحفيز التكوّن العصبي الداخلي. تُنشّط الخلايا الجذعية العصبية وعوامل النمو من الخلايا الجذعية الوسيطة الخلايا السلفية العصبية الاحتياطية في المنطقة تحت البطينية والحُصين.
4. تأثير مضاد للأكسدة. تحمل حويصلات الإكسوسومات في الخلايا الجذعية الوسيطة miRNA والبروتينات التي تزيد من التعبير عن جينات مضادات الأكسدة (NRF2، SOD2).

مراحل التطور السريري

• مرض الزهايمر.

  • وتجري حاليًا التجارب السريرية المبكرة للمرحلة الأولى والثانية من الخلايا الجذعية الوسيطة والخلايا الجذعية غير العصبية، حيث تم بالفعل ملاحظة ما يلي:

    • اتجاه نحو التحسن في اختبارات MMSE وADAS-Cog المعرفية بنسبة 10-15% بعد 6 أشهر،
    • انخفاض مستوى بروتين بيتا تاو وبيتا أميلويد في السائل الدماغي الشوكي.

• متلازمة داون.

  • حتى الآن، اقتصرت الدراسات على الدراسات السريرية الأولية في نماذج الفئران، وأظهرت الخلايا الجذعية العصبية المزروعة تحسنًا في الأداء الإدراكي وتقليل تضخم الخلايا الدبقية الصغيرة.
  • ومن المقرر إجراء الدراسات السريرية التجريبية الأولى لإدارة الخلايا الجذعية الوسيطة لتقييم السلامة والتأثير على الوظائف العصبية.

التحديات الرئيسية والتوجهات المستقبلية

• القضايا الأخلاقية والتنظيمية في استخدام الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات.
• خطر الإصابة بالأورام والرفض المناعي، وخاصة مع الخلايا الجذعية الجنينية.
• توحيد البروتوكولات: الجرعة، وطريقة التسليم (داخل المخ، داخل القراب الشوكي)، والوقت الأمثل للتدخل.
• تخصيص العلاج: الجمع بين المعلومات الجينية للمريض (على سبيل المثال النمط الجيني APOE في مرض الزهايمر) ونوع الخلايا الجذعية لتحقيق أقصى قدر من الفعالية.
• النهج المركب: الجمع بين عمليات زرع الخلايا مع تطعيم بيتا أميلويد أو مثبطات بروتين كيناز تي.

تُسلّط المراجعة الضوء على أنه على الرغم من اختلاف أسباب متلازمة داون ومرض الزهايمر، إلا أن آلياتهما العصبية التنكسية تتداخل، وتُبرز الخلايا الجذعية كأداة متعددة الاستخدامات لتعديلها. ويخلص المؤلفون إلى أن "الانتقال من مرحلة ما قبل السريرية إلى السريرية سيتطلب جهودًا متضافرة من علماء الأعصاب وعلماء الوراثة والأخلاقيات". "لكن إمكانية تغيير مسار هذه الأمراض هائلة".