الخلايا الجذعية وحويصلاتها الخارجية: نهجٌ رائدٌ في علاج الأمراض المرتبطة بالعمر

أعدّ علماء من منظمة توهوكو الطبية العملاقة بجامعة توهوكو (اليابان) المراجعة الأشمل حتى الآن لاستخدام الخلايا الجذعية المتوسطة (MSC) وحويصلاتها الخارجية (MSC-Exos) لتصحيح الاضطرابات الفسيولوجية المرتبطة بالعمر وعلاج الأمراض المرتبطة به. نُشر هذا العمل في مجلة أبحاث وعلاج الخلايا الجذعية، ويغطي بيانات من أكثر من 150 منشورًا على مدار السنوات الخمس الماضية.

لماذا الخلايا الجذعية الوسيطة وحويصلاتها الخارجية؟

الخلايا الجذعية المتوسطة التي يتم الحصول عليها من الأنسجة الدهنية أو نخاع العظم أو دم الحبل السري أو المشيمة قادرة على:

• تتمايز إلى أنسجة مختلفة (العظام، الدهون، الغضاريف).
• إفراز مجموعة واسعة من العوامل الغذائية (VEGF، HGF، IGF-1) التي تنظم الانتشار وتكوين الأوعية الدموية والاستجابة المناعية.
• الانتقال إلى المناطق المتضررة عبر كيمياء التاكسي SDF-1/CXCR4.

تحمل حويصلاتها الخارجية (30-150 نانومتر) البروتينات والدهون والميكروRNA، مما يؤدي إلى تكرار التأثيرات الرئيسية للخلايا الجذعية الوسيطة دون خطر الإصابة بالسرطان أو الجلطات أو المضاعفات المناعية.

مجالات التطبيق الرئيسية

1. فشل المبيض المبكر (POF)

• النماذج السريرية المسبقة: الفئران والجرذان المصابة بـ POF الناجم عن العلاج الكيميائي أو الإشعاعي.
• آليات الخلايا الجذعية الوسيطة:
  • تحفيز تكاثر الخلايا الحبيبية عبر مسار PI3K/AKT وWnt/β-catenin.
  • تقليل موت الخلايا المبرمج للبويضة عن طريق تثبيط PTEN/FOXO3a.
• النتائج: استعادة مستويات هرمون الاستروجين، وتقليل ضمور الجريبات وتطبيع الدورة الشهرية في النماذج.
• الإكسوسومات: تعمل على توصيل miR-21 وmiR-146a وmiR-29، والتي تعمل على قمع الإشارات المؤيدة للالتهابات (TGF-β1/Smad3) وتحمي الخلايا الجريبية.

2. مرض الزهايمر (AD)

• النماذج: الفئران المعدلة وراثيا APPSwe/PS1dE9 وحقن بيتا أميلويد.

• عمل MSC:

  • إفراز المواد العصبية التغذوية (BDNF، GDNF) وتنشيط مسار PI3K/AKT، الذي يحمي الخلايا العصبية من موت الخلايا المبرمج.

  • زيادة نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة من النوع M2، مما يؤدي إلى تسريع عملية البلعمة للبروتين بيتا أميلويد.

• الإكسوسومات:

  • يوصل سلائف الميتوكوندريا و let-7، مما يزيد من عملية التمثيل الغذائي للطاقة العصبية.

  • تقليل τ-الفسفرة عبر تعديل SIRT1/AMPK.

• التأثير: تحسن الذاكرة والتعلم في مهمة المتاهة وانخفاض رواسب بيتا أميلويد بنسبة 40-60٪.

3. تصلب الشرايين

• ما قبل السريرية: فئران ApoE–/– وLDLR–/– على نظام غذائي عالي الدهون.
• الخلايا الجذعية الوسيطة والإكسوسومات:
  • يقلل من التعبير عن VCAM-1 و ICAM-1 و MCP-1 من خلال تثبيط NF-κB.
  • تحفيز تكوين الأوعية الدموية في الأطراف المصابة بالإقفار بسبب VEGF وAng-1.
• النتيجة: انخفاض في حجم اللويحات التصلبية بنسبة 30٪، وتحسن في تدفق الدم وانخفاض الالتهاب الجهازي.

4. هشاشة العظام

• النماذج: الفئران المستأصلة المبيض والفئران المسنة.
• MSC: تنشيط إشارات Runx2 وOPG/RANKL وWnt لتعزيز تكوين مصفوفة العظام.
• الإكسوسومات: غنية بـ miR-196a و miR-21 و miR-29b، تعمل على زيادة تكاثر الخلايا العظمية وتقليل نشاط الخلايا الناقضة للعظم.
• النتائج: زيادة في كتلة العظام وقوتها بنسبة 25-35٪ مقارنة بالمجموعة الضابطة.

الفوائد والتحديات

إيجابيات الإكسوسومات

• لا يوجد خطر الإصابة بالورم المسخي أو الرفض المناعي.
• سهولة توحيد معايير التربية والتخزين.
• القدرة على عبور حاجز الدم الدماغي.

المهام الرئيسية

1. الاستهداف: تعديل سطح الإكسوسوم باستخدام ببتيدات الربيطة (نمط RGD) أو الأجسام المضادة لتوصيلها إلى أنسجة محددة.
2. الحركية الدوائية: دراسة زمن الدورة الدموية وتوزيع الأعضاء باستخدام الطرق الحية (التصوير بالرنين المغناطيسي، والتصوير الفلوري).
3. التوسع: تطوير بروتوكولات GMP لإنتاج الإكسوسوم بجودة وفعالية متسقة.
4. السلامة: دراسات السموم طويلة الأمد على الحيوانات الكبيرة لتقييم تراكم المواد المتراكمة وتأثيراتها.

آفاق الترجمة السريرية

ويتوقع المؤلفون أن تبدأ التجارب السريرية لـ MSC-Exos لعلاج الاضطرابات المرتبطة بالعمر خلال السنوات الثلاث إلى الخمس المقبلة:

• POF: تجارب المرحلة الأولى/الثانية المبكرة لتقييم استعادة الخصوبة لدى النساء المصابات بـ POF الناجم عن العلاج الكيميائي.
• AD: دراسة المرحلة الثانية حول الوظيفة الإدراكية لدى المرضى في المرحلة المبكرة.
• هشاشة العظام ونقص تروية الأطراف: تقييم قوة العظام وشفاء القرحة.

وفي المناقشة، يسلط المؤلفون الضوء على عدة نقاط رئيسية:

• مزايا الإكسوسومات مقارنةً بالخلايا:
  يُشير الدكتور كاتسوكي ياماناكا إلى أن "إكسوسومات الخلايا الجذعية الوسيطة تجمع بين الإمكانات العلاجية للخلايا الجذعية الوسيطة نفسها، مع تحسين السلامة والمعايير". ويضيف: "إنها لا تنقسم ولا تُشكّل أورامًا، مما يجعلها أكثر قابلية للتنبؤ في الاستخدام السريري".

• الحاجة إلى الاستهداف والتكييف المسبق:
  "لتعظيم الفعالية وتقليل الآثار الجانبية، نحتاج إلى تصميم أسطح الإكسوسومات لتناسب أنسجة محددة وتسخين الخلايا الجذعية الوسيطة مسبقًا في ظل ظروف إجهاد خفيفة حتى تحمل الإكسوسومات إشارات وقائية معززة"، كما يقول المؤلف المشارك البروفيسور هيروتو ناكامورا.

• الإمكانات في الأساليب المركبة:
  "إن الجمع بين حويصلات الخلايا الجذعية الوسيطة والأدوية الجزيئية الصغيرة أو بروتوكولات التمارين الرياضية المخترقة قد يوفر تأثيرًا تآزريًا في الأمراض المرتبطة بالعمر"، كما تضيف الدكتورة أياكو ساتو.

• منظور الترجمة السريرية:
  "نحن على وشك إطلاق التجارب الأولى للمرحلة الأولى من الإكسوسومات في فشل المبيض المبكر وهشاشة العظام"، كما أعلن المؤلف الرئيسي الدكتور تاكيشي إيواكورا.

تسلط هذه التعليقات الضوء على أنه على الرغم من النتائج السريرية المشجعة، فإن نجاح التطبيق السريري لجسيمات الخلايا الجذعية الوسيطة يعتمد على معالجة تحديات التسليم المستهدف، وتوحيد التصنيع، وتأكيد السلامة في التجارب الكبيرة.

وبحسب المؤلفين، فإن التعاون متعدد التخصصات بين علماء الأحياء الخلوية والمهندسين البيولوجيين والأطباء السريريين سيسمح بإدخال إكسوسومات الخلايا الجذعية الوسيطة بشكل سريع وآمن في البروتوكولات العلاجية لمكافحة آثار الشيخوخة.