علاج جديد يعتمد على mRNA يظهر نتائج واعدة في تجديد القلب بعد النوبة القلبية

لا تزال النوبات القلبية أحد الأسباب الرئيسية للوفاة والإعاقة في جميع أنحاء العالم. غالبًا ما يؤدي الفقدان المستمر لخلايا عضلة القلب (الخلايا العضلية القلبية) وضعف قدرة القلب على التجدد إلى قصور القلب المزمن. تُعالج استراتيجيات العلاج الحالية الأعراض، لكنها لا تُعالج الضرر الكامن.

الآن، تمكن باحثون في كلية لويس كاتز للطب بجامعة تيمبل من تحديد استراتيجية جديدة يمكن أن تساعد في إصلاح أنسجة القلب التالفة عن طريق إعادة تنشيط علامة جينية مهمة للنمو.

في دراسة نشرت في مجلة Theranostics ، وصف فريق متعدد التخصصات بقيادة الدكتور راج كيشور، أستاذ لورا إتش كارنيل، ورئيس كرسي فيرا جيه جودفريند في علوم القلب والأوعية الدموية، وعضو مركز تمبل لاكتشاف الشيخوخة وأمراض القلب والأوعية الدموية، كيف يمكن لجين PSAT1، الذي يتم توصيله باستخدام الحمض النووي الريبوزي الرسول المعدل الاصطناعي (modRNA)، تحفيز إصلاح عضلة القلب وتحسين وظائف القلب بعد الإصابة بنوبة قلبية.

تمثل هذه الدراسة خطوة مهمة إلى الأمام في تطوير العلاجات التجديدية لأمراض القلب التاجية.

قال الدكتور كيشور: "PSAT1 هو جين يُعبَّر عنه بكثافة في مرحلة مبكرة من النمو، ولكنه يُصبح شبه خامل في قلب البالغ. أردنا دراسة ما إذا كان إعادة تنشيط هذا الجين في أنسجة قلب البالغ يُعزز تجديد خلاياه بعد الإصابة".

لاختبار هذه الفرضية، قام الباحثون بتصنيع PSAT1-modRNA وحقنوه مباشرةً في قلوب فئران بالغة فور إصابتها بنوبة قلبية. كان الهدف هو تنشيط مسارات الإشارات التجديدية - وتحديدًا تلك المتعلقة ببقاء الخلايا وتكاثرها وتكوين الأوعية الدموية - التي تكون نشطة أثناء النمو ولكنها خاملة لدى البالغين.

كانت النتائج مبهرة. أظهرت الفئران التي تلقت PSAT1-modRNA زيادات ملحوظة في تكاثر خلايا عضلة القلب، وانخفاضًا في تندب الأنسجة، وتحسنًا في تكوين الأوعية الدموية، وتحسنًا ملحوظًا في وظائف القلب وبقاءه على قيد الحياة مقارنةً بالمجموعة الضابطة.

ميكانيكيًا، ثبت أن بروتين PSAT1 يُنشّط مسار تخليق السيرين (SSP)، وهو شبكة أيضية رئيسية تُشارك في تخليق النوكليوتيدات ومقاومة الإجهاد الخلوي. أدى تنشيط SSP إلى انخفاض الإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي، وهما عاملان رئيسيان في موت الخلايا العضلية القلبية بعد الاحتشاء.

كشفت دراسات إضافية أن بروتين PSAT1 يُنظّم نسخيًا بواسطة YAP1، وهو مُحفّز معروف للإشارات التجديدية. بدوره، يُعزّز PSAT1 الانتقال النووي لبروتين β-catenin، وهو بروتين أساسي لإعادة دخول دورة حياة خلايا عضلة القلب. والأهم من ذلك، أظهرت الدراسة أيضًا أن تثبيط SSP يُلغي الآثار المفيدة لـ PSAT1، مما يُسلّط الضوء على الدور المحوري لهذا المسار في إصلاح القلب.

أوضح الدكتور كيشور: "تشير نتائجنا إلى أن بروتين PSAT1 هو المنظم الرئيسي لإصلاح القلب بعد الإصابة. إن تنشيط بروتين PSAT1 بواسطة modRNA يُمكّن من تفعيل برامج تجديدية في القلب لا تتوفر عادةً في أنسجة البالغين".

آثار هذه الدراسة واسعة النطاق. تُوفر تقنية modRNA، التي أحدثت نقلة نوعية في تطوير اللقاحات مؤخرًا، منصة مرنة وفعالة لتوصيل جينات مثل PSAT1 بدقة عالية وآثار جانبية محدودة. بالإضافة إلى ذلك، وعلى عكس العلاجات الجينية الفيروسية، لا يتكامل modRNA مع الجينوم، مما يقلل من خطر حدوث مضاعفات طويلة الأمد.

قال الدكتور كيشور: "تفتح هذه الدراسة آفاقًا علاجية جديدة لمرض الشريان التاجي، وتفتح الباب أمام المزيد من الأبحاث حول استراتيجيات mRNA لتجديد الأعضاء التالفة".

يخطط الباحثون بعد ذلك لتقييم سلامة ومتانة وتحسين تقديم العلاج القائم على PSAT1 في نماذج الحيوانات الكبيرة. كما يهدفون إلى تحسين التحكم في توقيت وموقع التعبير الجيني، وهما عنصران أساسيان للتطبيق السريري.

وأضاف الدكتور كيشور: "على الرغم من أن هذا العمل لا يزال في المرحلة السريرية، إلا أنه يمثل خطوة تحويلية نحو علاج لا يعالج قصور القلب فحسب، بل يساعد أيضًا في الوقاية منه عن طريق إصلاح القلب من الداخل إلى الخارج".