تشخيص المتلازمات الناجمة عن انحرافات الكروموسومات الجنسية

يُحدَّد جنس الإنسان بزوج من الكروموسومات، X وY. تحتوي الخلايا الأنثوية على كروموسومين X، بينما تحتوي الخلايا الذكرية على كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد. يُعدّ كروموسوم Y من أصغر الكروموسومات في النمط النووي، ويحتوي على عدد قليل من الجينات غير المؤثرة في تنظيم الجنس. أما كروموسوم X، فهو من أكبر الكروموسومات في المجموعة C، ويحتوي على مئات الجينات، معظمها غير متأثر بتحديد الجنس.

لأن أحد كروموسومي X في كل خلية جسدية لدى المرأة يكون مُعطّلاً وراثيًا في المراحل الجنينية المبكرة من النمو (أجسام بار)، فإن عدد الجينات المرتبطة بالجنس العاملة لدى الإناث والذكور يكون متوازنًا، إذ يمتلك الرجال كروموسوم X واحدًا، وبالتالي مجموعة واحدة من جينات كروموسوم X. أما لدى النساء، وبغض النظر عن عدد كروموسومات X في الجينوم، يبقى واحد نشطًا، بينما تُعطّل البقية. ويكون عدد أجسام بار دائمًا أقل بواحد من عدد كروموسومات X.

يُعدّ تعطيل الكروموسوم X ذا أهمية بالغة في الممارسة السريرية. وهذا العامل هو ما يُحدد كون الشذوذ في عدد الكروموسومات X أكثر حميدة سريريًا نسبيًا من الشذوذ في الصبغيات الجسدية. قد تتمتع المرأة التي تحمل ثلاثة كروموسومات X بنمو عقلي وجسدي طبيعي، على عكس المرضى الذين يعانون من انحرافات في الصبغيات الجسدية (متلازمة داون، التثلث الصبغي 13 و18)، والذين يُظهرون أعراضًا سريرية شديدة للغاية. وبالمثل، يُعدّ غياب أحد الصبغيات الجسدية مميتًا، بينما يُمكن اعتبار غياب أحد الكروموسومات X، على الرغم من ترافقه مع ظهور متلازمة محددة (متلازمة شيريشيفسكي-تيرنر)، حالة حميدة نسبيًا.

يمكن أن يفسر تعطيل الكروموسوم X أيضًا عدم تجانس الصورة السريرية لدى المتغايرين للأمراض المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X. تميل النساء المتغايرات في جينات الهيموفيليا أو ضمور العضلات أحيانًا إلى النزيف أو ضعف العضلات على التوالي. وفقًا لفرضية ليون، فإن تعطيل الكروموسوم X هو حدث عشوائي، بحيث يتم في المتوسط تعطيل 50٪ من الكروموسومات X الأمومية و 50٪ من الكروموسومات X الأبوية في كل امرأة. تخضع العملية العشوائية للتوزيع الطبيعي، لذلك في حالات نادرة، يمكن تعطيل جميع الكروموسومات X الأمومية تقريبًا أو على العكس من ذلك، جميع الكروموسومات X الأبوية تقريبًا. إذا تم تعطيل الأليل الطبيعي عن طريق الخطأ في معظم خلايا نسيج معين لامرأة متغايرة الزيجوت، فإن أعراض المرض لديها ستكون هي نفسها الموجودة في الرجل متماثل الزيجوت.

متلازمة تيرنر (خلل تنسج الغدد التناسلية). ينجم هذا المرض عن خلل في تباعد الكروموسومات الجنسية، مما يؤدي إلى تعدد الصبغيات (أحادي الصبغي) بشكل كامل أو جزئي على الكروموسوم X. ترتبط الأعراض السريرية النموذجية بالنمط النووي 45، X0. يُصاب العديد من المواليد الجدد بوذمة لمفاوية واضحة في ظهر اليدين والقدمين، بالإضافة إلى مؤخرة الرقبة، وهذه الأخيرة تُعتبر علامةً شبه مميزة لمتلازمة تيرنر. تتميز الفتيات الأكبر سنًا والبالغات بقصر القامة، وطيات جناحية في الرقبة، وصدر برميلي الشكل، وشامات متعددة، وتضيق الأبهر، وانقطاع الطمث، وتأخر نمو الغدد الثديية والأعضاء التناسلية الخارجية.

في بعض الحالات، يُكتشف وجود نسخة فسيفسائية من متلازمة شيرشيفسكي-تيرنر، أي أن بعض خلايا الجسم تحتوي على مجموعة من الكروموسومات 45، X0، والجزء الآخر - 46، XX، أو 45، X0/47، XXX. يتراوح النمط الظاهري في هذه الحالات بين النمط النموذجي لمتلازمة شيرشيفسكي-تيرنر والنمط الطبيعي تقريبًا، حيث تتمتع العديد من النساء بالخصوبة. يسمح التنميط النووي بتشخيص المرض.

في بعض الأحيان، يكشف النمط النووي لدى مرضى متلازمة شيرشيفسكي-تيرنر أن أحد الكروموسومين X له شكل طبيعي، بينما يُشكل الآخر حلقة. يتطور هذا الاختلاف نتيجة فقدان أجزاء من الذراعين القصير والطويل.

لدى بعض المرضى، يكون أحد الكروموسومين X طبيعيًا، بينما يكون الآخر كروموسومًا متماثلًا طويل الذراع. يتشكل هذا الأخير بفقدان الأذرع القصيرة، متبوعًا بتكوين كروموسوم جديد يحتوي فقط على الأذرع الطويلة.

في العديد من العائلات، وُجدت لدى الأولاد سماتٌ عديدةٌ لمتلازمة شيرشيفسكي-تيرنر، إلا أن النمط النووي لديهم كان طبيعيًا، أي 46، XY. سُمي النمط الظاهري لمتلازمة شيرشيفسكي-تيرنر لدى الأولاد ذوي النمط النووي الطبيعي بمتلازمة نونان. تتميز هذه المتلازمة ببعض الاختلافات الظاهرية عن متلازمة شيرشيفسكي-تيرنر: فالمصابون أطول قامةً، ونموهم الجنسي طبيعي، وقدرتهم على الإنجاب، ويُشخص تضيق الشريان الرئوي أكثر من تضيق الأبهر، وعادةً ما يكون التخلف العقلي غير حاد.

يحتاج جميع مرضى متلازمة شيرشيفسكي-تيرنر إلى إجراء فحص النمط النووي لاستبعاد وجود الفسيفساء الكروموسومية مع وجود سلالة خلوية تحمل الكروموسوم Y، أي النمط النووي 46، XY/45، X0. في مثل هذه الحالات، يُكتشف وجود خلل جنسي لدى بعض المرضى. ونظرًا لارتفاع خطر الإصابة بورم الغدد التناسلية لدى هؤلاء المرضى، يُنصح بالخضوع لإزالة وقائية للغدد التناسلية في مرحلة الطفولة.

متلازمة تثلث الصبغي X (47، XXX). لدى النساء المصابات بهذه المتلازمة، يُكتشف وجود ثلاثة كروموسومات X أثناء فحص النمط النووي، ويمكن العثور على جسمي بار في خلايا ظهارة عنق الرحم أثناء فحص الكروماتين الجنسي. تتميز هذه المتلازمة بانخفاض طفيف في الذكاء، وغالبًا ما تبقى الخصوبة سليمة (من الممكن إنجاب أطفال أصحاء بنمط نووي طبيعي)، وفي بعض الحالات، يُكتشف ضعف في الكلام.

في الممارسة السريرية، تُصاب النساء أيضًا بتشوهات نادرة في الكروموسومات X: 48، XXXX و49، XXXXX. لا يُظهر هؤلاء المرضى نمطًا ظاهريًا محددًا، ويزداد خطر التخلف العقلي والتشوهات الخلقية مع زيادة عدد الكروموسومات X.

متلازمة كلاينفلتر (47,XXY) هي نوع شائع نسبيًا من الشذوذ الكروموسومي (يُلاحظ لدى واحد من كل 700 مولود ذكر). عادةً ما يكون المرضى طويلي القامة، وذوي بنية جسمية خصوية، ويعانون من تضخم الثدي. يحدث البلوغ في موعده المعتاد. يتمتع معظم الذكور بذكاء طبيعي، لكنهم يعانون من العقم (ربما يكون جميع مرضى 47,XXY عقيمين).

من المحتمل وجود متغيرات متلازمة كلاينفلتر التي تحتوي على 3، 4، وحتى 5 كروموسومات X (ينخفض الذكاء مع زيادة عددها). لدى بعض المرضى نمط كروموسومي XX 46، وفي هذه الحالة ينتقل جزء صغير من كروموسوم Y إلى أحد كروموسومات X أو إلى كروموسوم جسمي. لا يُمكن دائمًا اكتشاف الانتقال عن طريق النمط النووي؛ ويُؤكد التشخيص باستخدام مسابير الحمض النووي الخاصة بالكروموسوم Y. يُعدّ التمايز الجيني في متلازمة كلاينفلتر نادرًا جدًا.

متلازمة ٤٧، XYY. المظاهر السريرية للمتلازمة طفيفة، ومن المحتمل حدوث اضطرابات في الكلام. يكشف فحص النمط النووي عن وجود كروموسومين Y لدى المرضى.

التخلف العقلي المرتبط بالكروموسوم X (متلازمة الصبغي X الهش). هناك العديد من الجينات الطافرة المرتبطة بالكروموسوم X التي تسبب التخلف العقلي دون تشوهات خلقية (معظمها لدى الذكور). لدى بعض هؤلاء المرضى، يتميز الكروموسوم X بخاصية هيكلية أثناء التنميط النووي: يضيق الذراع الطويل بشكل حاد قرب نهايته ثم يتسع بشكل حاد، ونتيجة لذلك، يتصل طرف الذراع الطويل ببقية الكروموسوم بواسطة "ساق" رفيع. عند تحضير مستحضر الكروموسوم، غالبًا ما ينكسر هذا "الساق"، لذلك يجب استخدام طريقة زراعة خلايا خاصة للكشف عنه.

الخنوثة. تُحدَّد الخنوثة وراثيًا. في حالة ازدواجية بنية الأعضاء التناسلية الخارجية، يلزم إجراء تحليل النمط النووي. باستخدام الطريقة الوراثية الخلوية، يُمكن تحديد ثلاثة أسباب رئيسية للخنوثة.

• الشذوذ الكروموسومي.
• تذكير 46، XX (خنثى كاذبة).
• تذكير غير كافي 46، XY (خنثى زائفة).

تشمل تشوهات الكروموسومات الجنسية أشكالًا مختلفة من الفسيفساء (مع أو بدون كروموسوم Y)، ومتلازمات خلل تنسج الغدد التناسلية (النمط النووي 46,XX و46,XY)، والخنوثة الحقيقية (غالبًا ما يكون النمط النووي للخلايا الليمفاوية 46,XX، ويكون في خلايا الغدد التناسلية فسيفسائيًا). كما أن ازدواجية الأعضاء التناسلية ممكنة مع التثلث الصبغي 13 و18، وتشوهات في الصبغيات الجسدية الأخرى.

السبب الأكثر شيوعًا للخنوثة الكاذبة لدى الإناث هو فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الخلقي المذكر (متلازمة الغدة الكظرية التناسلية). متلازمة الغدة الكظرية التناسلية هي مجموعة من الاضطرابات الناجمة عن نقص إنزيمات التخليق الحيوي للهرمونات في قشرة الغدة الكظرية، وهي وراثية جسمية متنحية. يمكن للأندروجينات الخارجية (مثلًا، إذا كانت المرأة الحامل تعاني من ورم يُفرز الأندروجينات) أن تُسبب أيضًا تذكير الجنين.

قد يكون سبب الخنوثة الكاذبة الذكرية نقص بعض الإنزيمات في فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الخلقي، مما يؤدي إلى تكوين أندروجينات غير نشطة لا تُعطي النمط الظاهري الذكري للجنين الذكر. بالإضافة إلى ذلك، هناك مجموعة من متلازمات مقاومة الأندروجين التي تنشأ بسبب عيوب في الجينات (عادةً ما تكون مرتبطة بالكروموسوم X) التي تُشفر مستقبلات الأندروجين (على سبيل المثال، متلازمة تأنيث الخصية).

[ 1 ]، [ 2 ]