متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية والإنتان

الالتهاب رد فعل وقائي نموذجي تجاه الضرر الموضعي. ويعكس تطور وجهات النظر حول طبيعة الالتهاب إلى حد كبير تطور المفاهيم البيولوجية العامة الأساسية لاستجابة الجسم لتأثيرات العوامل الضارة. وقد سمح لنا تعميم البيانات الجديدة بالوصول إلى مستوى جديد نوعيًا من فهم الالتهاب كعملية مرضية عامة تكمن وراء نشوء العديد من الحالات الحرجة، بما في ذلك تعفن الدم، والحروق الشديدة، والصدمات الميكانيكية، والتهاب البنكرياس المدمر، وغيرها.

المحتوى الرئيسي للمفاهيم الحديثة للالتهاب

للالتهاب طبيعة تكيفية، ناتجة عن رد فعل آليات دفاع الجسم تجاه الضرر الموضعي. ترتبط العلامات التقليدية للالتهاب الموضعي - احتقان الدم، وارتفاع درجة الحرارة الموضعي، والتورم، والألم - بما يلي:

• إعادة هيكلة وظيفية مورفولوجية للخلايا البطانية للأوردة خلف الشعيرات الدموية،
• تخثر الدم في الأوردة خلف الشعيرات الدموية،
• الالتصاق والهجرة عبر الخلايا البطانية للكريات البيضاء،
• تنشيط المكمل،
• تكوين الحركة،
• توسع الشرايين الصغيرة،
• إزالة حبيبات الخلايا البدينة.

تحتل شبكة السيتوكينات مكانةً مميزةً بين وسطاء الالتهاب، إذ تتحكم في عمليات التفاعل المناعي والالتهابي. المنتجون الرئيسيون للسيتوكينات هم الخلايا التائية والبلعميات المُنشَّطة، بالإضافة إلى أنواع أخرى من الكريات البيضاء، والخلايا البطانية للأوردة خلف الشعيرات الدموية، والصفيحات، وأنواع مختلفة من الخلايا السدوية، بدرجات متفاوتة. تعمل السيتوكينات بشكل رئيسي في بؤرة الالتهاب وفي الأعضاء اللمفاوية المتفاعلة، مؤديةً في النهاية عددًا من الوظائف الوقائية.

تستطيع الوسطاء بكميات صغيرة تنشيط البلاعم والصفائح الدموية، مما يحفز إطلاق جزيئات الالتصاق من البطانة وإنتاج هرمون النمو. يتم التحكم في تفاعل المرحلة الحادة المتنامية بواسطة الوسطاء المؤيد للالتهابات، مثل الإنترلوكينات IL-1 وIL-6 وIL-8 وTNF، بالإضافة إلى مضاداتها الداخلية مثل IL-4 وIL-10 وIL-13، ومستقبلات TNF القابلة للذوبان، والتي تُسمى الوسطاء المضادة للالتهابات. في الظروف العادية، يُهيئ الحفاظ على التوازن بين الوسطاء المؤيد للالتهابات والمضاد لها الشروط الأساسية لالتئام الجروح، وتدمير الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض، والحفاظ على التوازن الداخلي. تشمل التغيرات التكيفية الجهازية في الالتهاب الحاد ما يلي:

• تفاعلية الإجهاد في الجهاز الغدد الصماء العصبي،
• حمى،
• إطلاق الخلايا المتعادلة في الدورة الدموية من المستودعات الوعائية ونخاع العظم،
• زيادة تكوين الكريات البيضاء في نخاع العظم،
• فرط إنتاج بروتينات المرحلة الحادة في الكبد،
• تطور أشكال عامة من الاستجابة المناعية.

عادةً لا يتجاوز التركيز الطبيعي للسيتوكينات الرئيسية المسببة للالتهابات في الدم 5-10 بيكوغرام/مل. في حالة الالتهاب الموضعي الشديد أو فشل الآليات التي تحد من مساره، قد تدخل بعض السيتوكينات - عامل نخر الورم ألفا (TNF-a)، والإنترلوكين الأول (IL-1)، والإنترلوكين السادس (IL-6)، والإنترلوكين العاشر (IL-10)، وبروتينات TCP-beta، وبروتين y-INF - إلى الدورة الدموية الجهازية، مسببةً تأثيرات بعيدة المدى تتجاوز بؤرة الالتهاب الرئيسية. في هذه الحالات، قد يتجاوز محتواها في الدم القيم الطبيعية بعشرات، بل ومئات المرات. عندما تعجز الأجهزة التنظيمية عن الحفاظ على التوازن الداخلي، تبدأ التأثيرات المدمرة للسيتوكينات والوسطاء الآخرين بالسيطرة، مما يؤدي إلى ضعف نفاذية ووظيفة بطانة الأوعية الدموية، وظهور متلازمة DIC، وتكوين بؤر بعيدة للالتهاب الجهازي، وتطور خلل في وظائف الأعضاء. تشمل العوامل الثانوية الخلطية للالتهاب الجهازي جميع المواد النشطة بيولوجيًا المعروفة تقريبًا: الإنزيمات والهرمونات والمنتجات الأيضية والمنظمات (أكثر من 200 مادة نشطة بيولوجيًا في المجموع).

تشكل التأثيرات المشتركة للوسطاء متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS).

بدأت ثلاث مراحل رئيسية في تطورها.

المرحلة 1. الإنتاج المحلي للسيتوكينات استجابةً للعدوى

تحتل شبكة السيتوكينات مكانةً مميزةً بين وسطاء الالتهاب، إذ تتحكم في عمليات التفاعل المناعي والالتهابي. المنتجون الرئيسيون للسيتوكينات هم الخلايا التائية والبلعميات المنشطة، بالإضافة إلى أنواع أخرى من الكريات البيضاء، والخلايا البطانية للأوردة خلف الشعيرية (PCV)، والصفيحات، وأنواع مختلفة من الخلايا السدوية، بدرجات متفاوتة. تعمل السيتوكينات بشكل رئيسي في بؤرة الالتهاب وفي منطقة الأعضاء اللمفاوية المتفاعلة، وتؤدي في نهاية المطاف عددًا من الوظائف الوقائية، حيث تشارك في عمليات التئام الجروح وحماية خلايا الجسم من الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض.

المرحلة الثانية: إطلاق كميات صغيرة من السيتوكينات في الدورة الدموية الجهازية

كميات صغيرة من الوسطاء قادرة على تنشيط البلاعم والصفائح الدموية، وإطلاق جزيئات الالتصاق من البطانة، وإنتاج هرمون النمو. يتم التحكم في تفاعل المرحلة الحادة المتنامية بواسطة الوسطاء المؤيدين للالتهابات (الإنترلوكينات IL-1، IL-6، IL-8، عامل نخر الورم (TNF)، وغيرها) ومضاداتها الذاتية، مثل IL-4، IL-10، IL-13، ومستقبلات TNF القابلة للذوبان، وغيرها، والتي تُسمى الوسطاء المضادة للالتهابات. من خلال الحفاظ على توازن وعلاقة مُحكمة بين الوسطاء المؤيدين للالتهابات والمضادين لها في الظروف الطبيعية، يتم تهيئة الظروف الأساسية لالتئام الجروح، وتدمير الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض، والحفاظ على التوازن الداخلي. تتضمن التغيرات التكيفية الجهازية أثناء الالتهاب الحاد تفاعل الجهاز العصبي الصماوي مع الإجهاد، والحمى، وإطلاق العدلات في الدورة الدموية من الأوعية الدموية ومستودعات نخاع العظم، وزيادة تكون الكريات البيضاء في نخاع العظم، والإفراط في إنتاج بروتينات المرحلة الحادة في الكبد، وتطور أشكال معممة من الاستجابة المناعية.

المرحلة 3. تعميم رد الفعل الالتهابي

في حالة الالتهاب الشديد أو فشله الجهازي، يمكن لبعض أنواع السيتوكينات، مثل TNF-a وIL-1 وIL-6 وIL-10 وعامل النمو المحول ß وIFN-y (في حالات العدوى الفيروسية)، أن تخترق الدورة الدموية الجهازية وتتراكم فيها بكميات كافية لإحداث تأثيراتها بعيدة المدى. في حالة عجز الأنظمة التنظيمية عن الحفاظ على التوازن الداخلي، تبدأ التأثيرات المدمرة للسيتوكينات والوسطاء الآخرين بالسيطرة، مما يؤدي إلى ضعف نفاذية ووظيفة بطانة الأوعية الدموية الشعرية، وظهور متلازمة DIC، وتكوين بؤر بعيدة للالتهاب الجهازي، وتطور خلل وظيفي في الأعضاء الأحادية والمتعددة. أي اضطرابات في التوازن الداخلي، والتي يمكن أن يعتبرها الجهاز المناعي ضارة أو محتملة، يمكن أن تكون أيضًا عوامل تلف جهازي.

في هذه المرحلة من متلازمة SVR، من وجهة نظر تفاعل الوسطاء المؤيدين والمضادين للالتهابات، من الممكن التمييز بشكل مشروط بين فترتين.

الفترة الأولية الأولى هي فترة التهاب مفرط، تتميز بإطلاق تركيزات عالية جدًا من السيتوكينات المُحفِّزة للالتهابات، وأكسيد النيتريك، ويصاحب ذلك حدوث صدمة وظهور مُبكِّر لمتلازمة فشل الأعضاء المتعددة (MOFS). ومع ذلك، في هذه المرحلة، يحدث إطلاق تعويضي للسيتوكينات المضادة للالتهابات، ويزداد معدل إفرازها وتركيزها في الدم والأنسجة تدريجيًا، بالتزامن مع انخفاض مُوازٍ في محتوى وسطاء الالتهاب. تتطور استجابة تعويضية مضادة للالتهابات، مصحوبة بانخفاض في النشاط الوظيفي للخلايا المناعية - وهي فترة "شلل مناعي". في بعض المرضى، بسبب العوامل الوراثية أو التفاعلات المُغيَّرة بفعل العوامل البيئية، يُسجَّل تكوين استجابة مستقرة مضادة للالتهابات فورًا.

تتجلى الاختلافات الجوهرية بين الالتهاب الجهازي والالتهاب "الكلاسيكي" في تطور رد فعل جهازي للتغير الأولي. في هذه الحالة، تفقد الآليات المسببة للالتهاب وظيفتها الوقائية المتمثلة في تحديد مواقع عوامل الضرر، وتصبح هي نفسها المحرك الرئيسي للعملية المرضية.

يُعتبر تراكم الوسائط المُحفِّزة للالتهابات في الدم والتغيرات السريرية المُصاحبة له متلازمة الاستجابة الالتهابية المُستجدة (SIRS). كان إضفاء الطابع الرسمي على مفاهيم طبيعة الالتهاب في شكل متلازمة الاستجابة الالتهابية المُستجدة (SIRS) عرضيًا إلى حد ما؛ فقد طُرِح مفهوم متلازمة الإنتان في محاولة لتحديد مجموعة من المرضى المُصابين بالإنتان بدقة أكبر خلال التجارب السريرية. كانت الخطوة التالية حاسمة - فخلال العمل على تعريف الإنتان، صاغ مؤتمر إجماع الكلية الأمريكية لأطباء الصدر/جمعية طب الرعاية الحرجة عام ١٩٩١، استنادًا إلى أبحاث أساسية في مجال الالتهاب، مفهوم متلازمة الاستجابة الالتهابية المُستجدة (SIRS)، مُؤكدًا على عدم تحديده.

مسببات مرض الإنتان

وقد صاغ آي. في. دافيدوفسكي تعريفًا مجازيًا لعلم الأمراض المتعلق بتسمم الدم في ثلاثينيات القرن العشرين: "المرض المعدي هو انعكاس غريب لنشاط ثنائي الجانب؛ ولا يشترك في أي شيء مع التسمم العادي أو مع هجوم من جانب "المعتدي" باستخدام مواد سامة.

"يجب البحث عن أسباب العدوى في فسيولوجيا الكائن الحي، وليس في فسيولوجيا الميكروب."

في القرن الحادي والعشرين (2001)، انعكس هذا التعريف في مفهوم PIRO، الذي يقترح أربعة روابط في التسبب في تعفن الدم. الاستعداد، بما في ذلك عوامل وراثية مختلفة (تعدد الأشكال الجينية لمستقبلات Toll-like، تعدد أشكال ترميز جينات IL-1 وTNF وCD14، إلخ)، ووجود أمراض مصاحبة، وضعف المناعة، وعامل السن، والعدوى، وعوامل الإمراضية، وموقع الآفة، واستجابة الجسم للعدوى - متلازمة SVR، وخلل وظائف الأعضاء.

مفهوم بيرو

عامل	مميزة
الاستعداد	العمر، العوامل الوراثية، الأمراض المصاحبة، العلاج المثبط للمناعة، وغيرها.
العدوى (العدوى)	تحديد مصدر مسببات العدوى
إجابة	المظاهر السريرية للعملية المعدية (مثل درجة حرارة الجسم، معدل ضربات القلب، درجة زيادة عدد الكريات البيضاء، تركيز البروكالسيتونين، البروتين التفاعلي-سي)
خلل في وظائف الأعضاء	يتم استخدام مقياس S0FA لتقييم درجة الخلل في وظائف الأعضاء.

أدت الدراسات التجريبية للآليات المرضية الفيزيولوجية لتطور الإنتان في نهاية القرن العشرين إلى استنتاج مفاده أن خلل وظائف الأعضاء المتعددة في الإنتان هو نتيجة للإنتاج المبكر والمفرط للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات ("SIRS الزائدة") استجابة للعدوى، ولكن فشل العلاج المضاد للسيتوكينات جعل هذا المفهوم موضع تساؤل.

يشير المفهوم المرضي "الجديد" ("نظرية الفوضى"، جيه مارشال، 2000) إلى مجموعة متنوعة من الآليات المتفاعلة المؤيدة والمضادة للالتهابات "إن أساس الاستجابة الالتهابية الجهازية ليس فقط وليس فقط عمل الوسطاء المؤيدين والمضادين للالتهابات، ولكن التفاعلات التذبذبية بين الأنظمة المتعددة، ومتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية في الإنتان ليست رد فعل رتيب، بل سيمفونية من الفوضى"، و"إن العامل المحدد لشدة الإنتان هو اختلال التوازن في المناعة واكتئاب جميع الآليات الذاتية للدفاع المضاد للعدوى".

يبدأ تنشيط الالتهاب الجهازي في حالات الإنتان بتنشيط الخلايا البلعمية. الوسيط بين الخلايا البلعمية والكائن الدقيق (المُعْدِي) هو ما يُسمى بمستقبلات تول الشبيهة (TLR)، حيث يتفاعل كل نوع فرعي منها مع عوامل مسببات الأمراض لمجموعة معينة من مسببات الأمراض (على سبيل المثال، يتفاعل النوع الثاني من مستقبلات تول مع الببتيدجليكان، وحمض الليبوتيكويك، وجدار خلية الفطريات، إلخ، بينما يتفاعل النوع الرابع من مستقبلات تول مع الليبوبوليساكاريد في البكتيريا سالبة الجرام).

يُعدّ التسبب في تعفن الدم الناتج عن البكتيريا سلبية الغرام الأكثر دراسة. عندما يدخل عديد السكاريد الدهني (LPS) من جدار خلية البكتيريا سلبية الغرام إلى مجرى الدم الجهازي، فإنه يرتبط ببروتين رابط عديد السكاريد الدهني (LPS-BP)، الذي ينقله بدوره إلى مستقبلات CD14 في الخلايا البلعمية، مما يُعزز استجابة الخلايا البلعمية له بمقدار 1000 مرة. يُؤدي وجود مستقبل CD14، بالاشتراك مع TLR4 وبروتين MD2، من خلال عدد من الوسائط، إلى تنشيط تخليق عامل النواة كابا ب (NFKB)، مما يُعزز نسخ الجينات المسؤولة عن تخليق السيتوكينات المُسببة للالتهابات - عامل نخر الورم (TNF) والإنترلوكين-1 (IL-1).

في الوقت نفسه، ومع وجود كمية كبيرة من عديد السكاريد الدهني في مجرى الدم، تلعب الوسطاء "المؤيدة للالتهابات" بين عديد السكاريد الدهني (LPS) والبلعميات دورًا مضادًا للالتهابات، حيث تعدل الاستجابة المناعية ("نظرية الفوضى"). وهكذا، يرتبط LPS-SB بكمية زائدة من عديد السكاريد الدهني في مجرى الدم، مما يقلل من نقل المعلومات إلى البلاعم، ويعزز المستقبل القابل للذوبان CD14 نقل عديد السكاريد الدهني المرتبط بالخلايا الوحيدة إلى البروتينات الدهنية، مما يقلل من الاستجابة الالتهابية.

إن مسارات تعديل الالتهاب الجهازي في الإنتان متنوعة وغير مدروسة عمليًا، ولكن كل رابط "مؤيد للالتهابات" في مواقف معينة يصبح رابطًا "مضادًا للالتهابات" في هذه "الفوضى".

العامل غير المحدد للحماية من العدوى هو تنشيط نظام المكمل، وبالإضافة إلى المسارات الكلاسيكية والبديلة لتنشيط المكمل، تم في السنوات الأخيرة تحديد مسار الليكتين، حيث يرتبط الليكتين المرتبط بالمانوز (MBL) بخلية ميكروبية في مجمع مع البروتينات السيرينية (MBL/MASP)، مما يؤدي إلى انقسام C3 بشكل مباشر، وتنشيط نظام المكمل بشكل غير محدد.

تصبح الزيادة في تركيز TNF و IL-1 في مجرى الدم بمثابة المحفز الذي يبدأ سلسلة من الروابط الرئيسية في التسبب في تعفن الدم: تنشيط NO synthase القابل للتحريض مع زيادة في تخليق أكسيد النيتريك (II)، وتنشيط سلسلة التخثر وتثبيط انحلال الفيبرين، وتلف مصفوفة الكولاجين في الرئتين، وزيادة نفاذية الخلايا البطانية، إلخ.

تؤدي زيادة تركيز IL-1 وTNF في الدم إلى تنشيط إنزيم أكسيد النيتريك القابل للتحريض، مما يؤدي إلى زيادة تخليق أكسيد النيتريك (II). وهو مسؤول عن اختلال وظائف الأعضاء في حالات الإنتان نتيجةً للآثار التالية: زيادة إطلاق الجذور الحرة، وزيادة النفاذية والتحويلة، وتغيرات في نشاط الإنزيم، وتثبيط وظيفة الميتوكوندريا، وزيادة موت الخلايا المبرمج، وتثبيط التصاق الكريات البيضاء، والتصاق وتجمع الصفائح الدموية.

يؤدي كلٌّ من عامل نخر الورم (TNF) والإنترلوكين-1 (IL-1)، بالإضافة إلى وجود عوامل جذب كيميائية في البؤرة، إلى هجرة الكريات البيضاء إلى بؤرة الالتهاب، وتخليقها لعوامل الالتصاق (الإنترجرينات، والسيليكتينات)، وإفراز البروتياز، والجذور الحرة، والليوكوترينات، والإندوثيلينات، والإيكوسانويدات. يؤدي هذا إلى تلف البطانة، والالتهاب، وفرط التخثر، وهذه التأثيرات بدورها تُعزز هجرة الكريات البيضاء، والتصاقها، وتحللها، مُغلقةً بذلك الحلقة المفرغة.

يعد نقص الخلايا الليمفاوية، وإعادة تمايز الخلايا التائية المساعدة 1 المؤيدة للالتهابات إلى الخلايا التائية المساعدة 2 المضادة للالتهابات، وزيادة موت الخلايا المبرمج من السمات المميزة لاضطرابات سلالة الخلايا الليمفاوية في الدم في متلازمة الالتهاب الرئوي الجهازي الجهازي.

كما أن اضطرابات نظام وقف النزيف في الإنتان تحدث أيضًا بسبب زيادة تركيز TNF وIL-1.6 في الدم وتلف بطانة الأوعية الدموية مع زيادة عامل الأنسجة IL-6 وعامل الأنسجة الذي ينشط الآلية الخارجية للتخثر عن طريق تنشيط العامل السابع، ويثبط TNF مضادات التخثر الطبيعية (بروتين C، مضاد الثرومبين III، إلخ) ويعطل انحلال الفيبرين [(على سبيل المثال، بسبب تنشيط مثبط منشط البلازمينوجين 1 (PAI-1)].

وهكذا، في التسبب في تعفن الدم، يتم التمييز بين 3 روابط رئيسية لاضطرابات الدورة الدموية الدقيقة: الاستجابة الالتهابية للعدوى (التصاق العدلات بالبطانة الشعرية، "تسرب" الشعيرات الدموية، تلف البطانة)، وتنشيط سلسلة التخثر وتثبيط انحلال الفيبرين.

الاستجابة الالتهابية الجهازية وخلل وظائف الأعضاء

الالتهاب الموضعي، وتسمم الدم، وتسمم الدم الشديد، والصدمة الإنتانية، كلها حلقات في سلسلة استجابة الجسم للالتهاب الناتج عن عدوى بكتيرية أو فيروسية أو فطرية. ويشكل تسمم الدم الشديد والصدمة الإنتانية جزءًا هامًا من استجابة الجسم للعدوى، ويتطوران نتيجة تطور الالتهاب الجهازي مع اختلال وظائف الأعضاء وأجهزتها.

بشكل عام، ومن وجهة نظر المعرفة الحديثة، فإن عملية تطور خلل وظائف الأعضاء تتضمن 10 خطوات متتالية.

تنشيط الالتهاب الجهازي

يتشكل SIRS على خلفية الغزو البكتيري أو الفيروسي أو الفطري، والصدمة من أي نوع، وظاهرة نقص التروية وإعادة التروية، وتلف الأنسجة الهائل، وانتقال البكتيريا من الأمعاء.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

تنشيط العوامل المبدئية

تشمل العوامل المنشطة الجهازية بروتينات التخثر، والصفائح الدموية، والخلايا البدينة، وأنظمة تنشيط التلامس (إنتاج البراديكينين)، وتنشيط المكمل.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ] ، [ 14 ]، [15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

التغيرات في نظام الدورة الدموية الدقيقة

توسع الأوعية الدموية وزيادة نفاذيتها. في الالتهاب الموضعي، تهدف هذه التغيرات إلى تسهيل اختراق الخلايا البلعمية إلى موقع الضرر. في حالة تنشيط SV، يُلاحظ انخفاض في التوتر الوعائي الجهازي وتلف في بطانة الأوعية الدموية على مسافة من البؤرة الرئيسية.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]

إنتاج الكيموكينات والجاذبات الكيميائية

التأثيرات الرئيسية للكيموكينات والمواد الكيميائية الجاذبة:

• هوامش العدلات،
• إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (TNF-a، IL-1، IL-6) من الخلايا الوحيدة والخلايا الليمفاوية وبعض مجموعات الخلايا الأخرى،
• تنشيط الاستجابة المضادة للالتهابات (ربما)

هامش ("التصاق") العدلات بالبطانة

في الالتهاب الموضعي، يوجه التدرج الكيميائي الجاذب الخلايا المتعادلة إلى مركز الآفة، بينما في تطور SV، تتسلل الخلايا المتعادلة المنشطة بشكل منتشر إلى الفراغات المحيطة بالأوعية الدموية في مختلف الأعضاء والأنسجة.

التنشيط الجهازي للخلايا الوحيدة/البلعمية.

تلف في سرير الدورة الدموية الدقيقة

ويصاحب بدء SV تنشيط عمليات أكسدة الجذور الحرة وتلف البطانة مع تنشيط موضعي للصفائح الدموية في موقع الضرر.

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]

اضطرابات تدفق الأنسجة

بسبب تلف الخلايا البطانية، وحدوث تخثر الدم الدقيق وانخفاض التروية في بعض مناطق الدورة الدموية الدقيقة، قد يتوقف تدفق الدم بشكل كامل.

نخر بؤري

يُسبب النخر الموضعي توقف تدفق الدم تمامًا في مناطق معينة من قاع الدورة الدموية الدقيقة. وتُعدّ أعضاء الحوض الحشوي أكثر عُرضةً لذلك.

[ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]

إعادة تنشيط العوامل المسببة للالتهابات

يؤدي نخر الأنسجة، الناتج عن الفيروس المضخم للخلايا، بدوره إلى تحفيز إعادة تنشيطه. تصبح العملية ذاتية التحفيز، داعمةً نفسها، حتى في ظل التطهير الجذري للبؤرة المعدية، أو توقف النزيف، أو القضاء على عامل مضر رئيسي آخر.

تحدث الصدمة الإنتانية نتيجة توسع الأوعية الدموية المفرط، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية واختلال وظائف عضلة القلب بسبب تثبيط نشاط مستقبلات بيتا وألفا الأدرينالية في عضلة القلب (تقييد الاستجابة الإنتروبية والكرونوتروبية)، والتأثير الاكتئابي لأكسيد النيتريك على الخلايا العضلية القلبية، وزيادة تركيز الكاتيكولامينات الذاتية، ولكن انخفاض الفعالية بسبب الأكسدة بواسطة السوبر أكسيداز، وانخفاض كثافة مستقبلات بيتا الأدرينالية، وضعف نقل Ca2 +، وانخفاض حساسية الميوفيبريلات لـ Ca2 +، والتقدم، تؤدي الصدمة الإنتانية إلى نقص تروية الأعضاء والأنسجة، والتصلب المتعدد والموت.

يؤدي اختلال توازن سلسلة الوسيط في الإنتان إلى تلف الخلايا البطانية واضطرابات هيموديناميكية كبيرة:

• زيادة الناتج القلبي،
• انخفاض في المقاومة الوعائية الطرفية الكلية،
• إعادة توزيع تدفق الدم إلى الأعضاء،
• انخفاض في انقباض عضلة القلب.

تنتج الصدمة الإنتانية عن توسع الأوعية الدموية المفرط، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية وانخفاض ضغط الدم الشديد، مما يتطور إلى نقص تروية الأعضاء والأنسجة، والتصلب المتعدد والموت.

لا توجد حاليًا معايير موحدة ومقبولة عمومًا لتشخيص خلل وظائف الأعضاء. المعايير الأكثر قبولًا في الممارسة السريرية اليومية هي معايير A. Baue وآخرون وSOFA.

معايير خلل الأعضاء في الإنتان (2000)

الجهاز، العضو	المعايير السريرية والمخبرية
الجهاز القلبي الوعائي	المعايير السريرية والمخبرية ضغط الدم الانقباضي <90 مم زئبق أو متوسط ضغط الدم <70 مم زئبق لمدة ساعة أو أكثر على الرغم من تصحيح نقص حجم الدم
الجهاز البولي	مخرجات البول <0.5 مل/كجم/ساعة لمدة ساعة مع تجديد الحجم الكافي أو زيادة مستوى الكرياتينين بمقدار ضعف القيمة الطبيعية
الجهاز التنفسي	RD/TO، <250، أو وجود ارتشاحات ثنائية في الأشعة السينية أو الحاجة إلى التهوية الميكانيكية
الكبد	زيادة في مستويات البيليروبين فوق 20 ميكرومول/لتر لمدة يومين أو زيادة في نشاط الترانساميناز بمقدار مرتين أو أكثر من المعدل الطبيعي
نظام التخثر	عدد الصفائح الدموية <100000 مم3 أو انخفاض بنسبة 50% عن أعلى قيمة خلال 3 أيام
الخلل الأيضي	الرقم الهيدروجيني <7.3، عجز القاعدة >50 ميكرو مكافئ/لتر، محتوى اللاكتات في البلازما أعلى بمقدار 1.5 مرة من المعدل الطبيعي
الجهاز العصبي المركزي	أقل من 15 نقطة على مقياس غلاسكو

يتيح مقياس SOFA (تقييم فشل الأعضاء الناجم عن الإنتان) تحديد شدة اضطرابات الأعضاء والأنظمة كميًا. تشير القيمة الصفرية على مقياس SOFA إلى عدم وجود خلل في وظائف الأعضاء. واليوم، تتمتع الأهمية المعلوماتية لمقياس SOFA، الذي يتضمن الحد الأدنى من معايير المكونات، بأكمل تأكيد علمي، مما يُتيح استخدامه في معظم المؤسسات الطبية المحلية.

عوامل الخطر لتطور خلل وظائف الأعضاء والأجهزة:

• الشيخوخة،
• أمراض مصاحبة شديدة،
• إدمان الكحول المزمن،
• مؤشر شدة الحالة العامة لـ APACHE-II أعلى من 15 نقطة،
• الاستعداد الوراثي للانتشار السريع للالتهاب الجهازي.

عادةً ما يكون العضو الذي يقع في بداية سلسلة الضرر المرضي في حالة الإنتان هو الرئتان. في حالة الإنتان الشديد على خلفية التهاب الصفاق، يحدث التهاب الكلية الحاد (ALI) في المتوسط في 40-60% من الحالات، ويتم تشخيص أشد أشكاله - متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) - في 25-42% من الحالات. يحدث فشل وظيفي في الأعضاء/الأنظمة الأخرى في 83.7% من الحالات على خلفية التهاب الكلية الحاد. في هذا الصدد، فإن العضو الأكثر عرضة للخطر هو الكلى؛ حيث يعمل خلل وظائف الكلى (RD) كمكون من مكونات MOF في 94.8% من المرضى الذين يعانون من إنتان البطن الشديد. إذا تم التخلص من قلة البول بسهولة تامة في غضون 1-3 أيام، فإن انتهاك وظيفة إفراز النيتروجين في الكلى يستمر لفترة أطول من الزمن.

تُسجَّل متلازمة خلل وظائف الكبد الحاد لدى ثلث مرضى الإنتان البطني، وفي حالات أقل شيوعًا في أشكال سريرية أخرى من الإنتان. تظهر أعراض فشل الكبد غالبًا على خلفية فشل وظيفي موجود بالفعل في أعضاء أخرى، وغالبًا ما تصاحبها مجموعات من متلازمة الأعضاء المتعددة (APL + APD) أو الصدمة + APL + APD.

يحدث ضعف الوعي - متلازمة اعتلال الدماغ - في المتوسط بحلول اليوم الثاني من الإصابة بتسمم الدم، وهو أكثر شيوعًا لدى كبار السن والمرضى المصابين بمتلازمة MODS. تلعب شدة اضطرابات الأعضاء الوظيفية والتوازن الداخلي، والآثار التراكمية لانخفاض ضغط الدم الشرياني ونقص الأكسجين في الدم، دورًا هامًا في تطور اعتلال الدماغ. وعلى عكس متلازمة الضائقة التنفسية الحادة، لا تتجاوز مدة اضطرابات الوعي الناتجة 5-6 أيام.

في شكله الأكثر شيوعًا، يبدو تسلسل تطور PON على النحو التالي: ALI ± SHOCK -» SPD -» Encephalopathy -» Acute liver dysfunction syndrome.

السمة الرئيسية لخلل وظائف الأعضاء في الإنتان البطني، على عكس المواقع الأخرى للبؤرة الرئيسية، هي شدة متلازمة الأعضاء المتعددة وتأثر عدد أكبر من الأجهزة ببنيتها. عوامل خطر الصدمة الإنتانية:

• الشيخوخة،
• أمراض مصاحبة شديدة في الجهاز القلبي الوعائي،
• أمراض الكبد المزمنة،
• مؤشر ARASNE-I >17 نقطة،
• بكتيريا الدم الناجمة عن كائنات دقيقة سلبية الجرام.

الصدمة الإنتانية المقاومة وMOD التقدمية هما السببان الرئيسيان للوفاة لدى مرضى الإنتان في المرحلة الحادة من المرض. وتزيد زيادة عدد الأعضاء المشاركة في عملية MOD من خطر الوفاة، حيث تلعب العملية المعدية دورًا رئيسيًا في تطور خلل وظائف الأعضاء. ويزيد تطور خلل وظائف الأعضاء، بالإضافة إلى الخلل الموجود أصلًا، من خطر الوفاة بنسبة 15-20%. ويبلغ متوسط معدل الوفيات في الإنتان مع فشل في جهازين 30-40%.

بكتيريا الدم والإنتان

تجرثم الدم هو وجود عامل بكتيري مُعدٍ في مجرى الدم الجهازي، وهو أحد المظاهر المحتملة، وإن لم تكن حتمية، لتسمم الدم. في ظل وجود معايير تسمم الدم المحددة أعلاه، لا ينبغي أن يؤثر غياب تجرثم الدم على التشخيص. حتى مع الالتزام الدقيق بتقنيات أخذ عينات الدم واستخدام التقنيات الحديثة للكشف عن الكائنات الدقيقة، لا تتجاوز نسبة تسجيل تجرثم الدم لدى المرضى ذوي الحالات الشديدة 45% عادةً. ويُعتبر اكتشاف الكائنات الدقيقة في مجرى الدم، في غياب تأكيد سريري ومخبري لمتلازمة الالتهاب الجهازي لدى المريض، تجرثم دم عابر.

قد تشمل الأهمية السريرية لكشف بكتيريا الدم ما يلي:

• تأكيد التشخيص وتحديد مسببات العملية المعدية،
• دليل على آلية تطور الإنتان (على سبيل المثال، العدوى المرتبطة بالقسطرة)،
• تقييم شدة العملية المرضية (في بعض الحالات، على سبيل المثال، عند الكشف عن K pneumoniae و P aeruginosa)،
• تبرير اختيار نظام العلاج المضاد للبكتيريا،
• تقييم فعالية العلاج.

[ 44 ]، [ 45 ]

المعايير السريرية والمخبرية للالتهاب الجهازي

العلامات السريرية والمخبرية لمتلازمة الالتهاب الرئوي الجرثومي الجهازي غير محددة، وتتميز مظاهرها بمعايير تشخيصية بسيطة إلى حد ما:

• ارتفاع أو انخفاض حرارة الجسم،
• سرعة التنفس،
• تسرع القلب،
• تغير في عدد الكريات البيضاء في الدم.

يعتمد تشخيص متلازمة SIRS على تسجيل اثنين على الأقل من المعايير السريرية والمخبرية الأربعة المدرجة في الجدول.

المعايير التشخيصية للإنتان والصدمة الإنتانية

العملية المرضية	الخصائص السريرية والمخبرية
متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS) هي عبارة عن رد فعل جهازي للجسم نتيجة لتأثيرات العديد من المهيجات القوية (العدوى، والصدمات، والجراحة، وما إلى ذلك).	يتميز باثنين أو أكثر من العلامات التالية: درجة حرارة الجسم >38 درجة مئوية أو <36 درجة مئوية؛ معدل ضربات القلب >90/دقيقة؛ معدل التنفس >20/دقيقة أو فرط التنفس (ضغط ثاني أكسيد الكربون <32 مم زئبق)؛ كريات الدم البيضاء >12 × 10 9 /مل، أو <4 × 10 9 /مل أو الأشكال غير الناضجة >10٪
الإنتان - SIRS للغزو الميكروبي	وجود بؤر للعدوى وعلامتين أو أكثر من علامات متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية
تعفن الدم الشديد	تعفن الدم، مصحوبًا بخلل في وظائف الأعضاء، وانخفاض ضغط الدم، واضطرابات في تروية الأنسجة. تشمل أعراض هذه الأخيرة زيادة تركيز اللاكتات، وقلة البول، وضعفًا حادًا في الوعي.
صدمة إنتانية	تعفن الدم الشديد مع علامات نقص تروية الأنسجة والأعضاء، وانخفاض ضغط الدم الشرياني، والتي لا يمكن القضاء عليها بالعلاج بالتسريب
متلازمة خلل/فشل الأعضاء المتعددة (MODS)	خلل في نظامين أو أكثر
صدمة إنتانية مقاومة	يستمر انخفاض ضغط الدم الشرياني على الرغم من التسريب الكافي؛ استخدام الدعم المؤثر على التقلص العضلي وموسع الأوعية الدموية

على الرغم من قلة معايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS) (انخفاض حساسيتها)، إلا أن حساسيتها تصل إلى 100%. لذلك، يتمثل المعنى العملي الرئيسي لتشخيص متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية في تحديد مجموعة من المرضى الذين يُثيرون قلق الطبيب، مما يتطلب إعادة النظر في أساليب العلاج والبحث التشخيصي الدقيق اللازمين لتوفير علاج مناسب وفي الوقت المناسب.

من وجهة نظر بيولوجية عامة، يُعدّ الإنتان أحد الأشكال السريرية لمتلازمة الالتهاب الرئوي التفاعلي الجهازي، حيث يعمل الكائن الدقيق كعامل مُسبّب للضرر. وبالتالي، يُعدّ الإنتان عملية مرضية ناتجة عن رد فعل الجسم على شكل التهاب عام (جهازي) لعدوى من أصول مختلفة (بكتيرية، فيروسية، فطرية).

وكانت نتيجة التفسير السريري لهذه النظرة حول مسببات مرض الإنتان هي معايير التصنيف والتشخيص التي اقترحها مؤتمر الإجماع للكلية الأمريكية لأطباء الصدر وجمعية أخصائيي الرعاية الحرجة (ACCP/SCCS).

أدى انخفاض دقة معايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية الجهازية (SIRS) إلى تطوير أساليب تشخيصية تفريقية للنشوء المُعدي وغير المُعدي للمتلازمة. وحتى الآن، يُعدّ تحديد مستوى البروكالسيتونين في الدم باستخدام القياس المباشر أو اختبار سريع شبه كمي هو أفضل اختبار تشخيصي لهذا الغرض. يزداد تركيز البروكالسيتونين في الدم مع الإنتان البكتيري أو الفطري.

تشخيص الإنتان

حاليًا، يُمكن تشخيص نقص المناعة الثانوي وتحديد درجته، بالإضافة إلى تقييم حالة الجهاز المناعي بشكل ديناميكي. مع ذلك، لا توجد معايير نهائية.

[ 46 ]، [ 47 ]، [ 48 ]

متطلبات المؤشرات المستخدمة في التشخيص

• أن تكون متاحة في الممارسة العملية،
• تعكس بشكل موضوعي حالة الروابط المختلفة في الجهاز المناعي،
• الاستجابة بشكل ديناميكي للتغيرات في الحالة السريرية للمريض أثناء العلاج.

الاختبارات المعملية الموصى بها للكشف عن نقص المناعة لدى المرضى المصابين بأمراض خطيرة:

• تحديد العدد المطلق للخلايا الليمفاوية، والخلايا الوحيدة HLA-DR والخلايا الليمفاوية المبرمجة للموت،
• محتوى الغلوبولينات المناعية M، C، A في الدم،
• النشاط البلعمي للعدلات.

معايير تشخيص نقص المناعة^

• عدد الخلايا الليمفاوية المطلقة في الدم المحيطي أقل من 1.4 × 10 ⁹ / لتر،
• عدد الخلايا الوحيدة الإيجابية لـ HLA-DR أقل من 20%، الخلايا الليمفاوية المبرمجة للموت - أكثر من 10%،
• انخفاض في محتوى الدم بما يزيد عن 1.5 مرة عن المعدل الطبيعي (0.7-2.1 جم / لتر) وأقل من المعدل الطبيعي (9-15 جم / لتر)، مؤشر البلعمة للعدلات في المراحل المبكرة من البلعمة (PI 5 دقائق - أقل من 10٪).

يتوفر حساب العدد المطلق للخلايا الليمفاوية في تعداد الدم الكامل في جميع العيادات، وهو مفيد للغاية. يشير انخفاض الخلايا الليمفاوية إلى أقل من 1.0x109 ^/ لتر إلى نقص المناعة. كما أن تحديد الخلايا الوحيدة الموجبة لـ HLA-DR والخلايا الليمفاوية المبرمجة للموت الخلوي (CD 95) مفيد أيضًا، ولكن هذه الطريقة أقل سهولة، لأنها تُجرى باستخدام قياس التدفق الخلوي الفلوري. يُعتبر تحديد محتوى الغلوبولين المناعي في الدم (باستخدام أنظمة الاختبار) والنشاط البلعمي للعدلات (اختبار اللاتكس، المجهر) أمرًا بسيطًا للغاية. وبالتالي، يمكن تشخيص نقص المناعة الثانوي في تكوين PON بناءً على ثلاثة معايير من أصل خمسة معايير متاحة. يشير الانخفاض الكبير في الخلايا الليمفاوية (أقل من 1.0x109 ^/ لتر) والغلوبولين المناعي (IgM أقل من المعدل الطبيعي بمقدار 1.5 مرة وIgG أقل من المعدل الطبيعي) على الأرجح إلى نقص المناعة الثانوي.

لا يُستخدم تحديد تركيز السيتوكين في مصل الدم على نطاق واسع في الممارسة السريرية، حيث لا يمكن اعتبار أي من الوسطاء المعروفين عالميًا. تُظهر العديد من الدراسات أن إطلاق الوسطاء المؤيدين للالتهابات يتم تمييزه. يتراوح متوسط محتوى TNF-a وIL-1 و6 و8 في دم المتبرعين الأصحاء من 0 إلى 100 بيكوغرام/مل. يُعتبر تركيز 3000-4000 بيكوغرام/مل قاتلًا. يرتبط محتوى TNF-a بالأحداث المبكرة (الصدمة)، بينما يرتبط IL-8 بالمظاهر السريرية اللاحقة (DIC، نقص الأكسجين الشديد، الوفاة). يُعد التركيز العالي لـ IL-6 سمة مميزة للتطور السريع للصدمة الإنتانية ويرتبط بالوفاة. لا يُعتبر المرضى المصابون بالصدمة الإنتانية مجموعة متجانسة من حيث محتوى السيتوكين. هناك تقارير عن وجود علاقة بين التركيزات العالية باستمرار من TNF وIL-1 والإنترفيرون-a والوفاة. قد لا يكون هناك ارتباط بين ارتفاع محتوى السيتوكين والصدمة. في حالات العدوى ببكتيريا سلبية الغرام والفطريات، يرتفع محتوى عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة في الدم. وتُلاحظ تراكيز عالية منه لدى مرضى نقص العدلات، وترتبط هذه التراكيز بارتفاع درجة الحرارة.

يرتبط محتوى بروتينات المرحلة الحادة (البروكالسيتونين والبروتين التفاعلي-سي) بدرجة الاستجابة الالتهابية ويستخدم للمراقبة أثناء العلاج. يشير تركيز البروتين التفاعلي-سي (أكثر من 50 ملغم/لتر) بحساسية 98.5% وخصوصية 45% إلى تطور الإنتان. يسمح محتوى البروكالسيتونين الذي يبلغ 1.5 نانوغرام/مل فأكثر بتحديد الإنتان، بحساسية 100% وخصوصية 72%. في المرضى الذين يعانون من ورم خبيث في المريء، يُلاحظ زيادة في تركيز البروتين التفاعلي-سي (10-20 مرة، قبل العملية - <10 ملغم/لتر) والبروكالسيتونين (متوسط 2.7 نانوغرام/مل، قبل العملية - <0.5 نانوغرام/مل) بعد 1-3 أيام من استئصال المريء. لم يُشخَّص تعفن الدم لدى أي مريض، ويُعتبر ارتفاع مستوى بروتين سي التفاعلي والبروكالسيتونين استجابةً للجسم للصدمات الجراحية. على الرغم من إمكاناته التشخيصية الكبيرة، لا يُستخدم البروكالسيتونين كمؤشر على تعفن الدم لدى مرضى متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS). يُستخدم هذا الاختبار لاستبعاد تشخيص تعفن الدم ومراقبة فعالية العلاج.

قد يكون المُستقبِل المُحفِّز المُعبَّر عنه في الخلايا النقوية (TREM-1) علامة تشخيصية جديدة للالتهاب. يتجاوز محتوى TREM-1 الذائب في سائل القصبة الهوائية لدى مرضى الالتهاب الرئوي البكتيري أو الفطري المُستخدَمين للتهوية الميكانيكية 5 بيكوغرام/مل (الحساسية: 98%، الخصوصية: 90%)، ولا تختلف تركيزات البروكالسيتونين والبروتين التفاعلي-سي لدى المرضى المصابين بالالتهاب الرئوي وغير المصابين به.

العلاج المناعي للإنتان

ترتبط الحالة الحرجة والعدوى الشديدة والتهاب الشعب الهوائية المزمن ارتباطًا وثيقًا. تتيح لنا البيانات المتعلقة بالآليات المرضية الفيزيولوجية مناقشة مدى ملاءمة استخدام أدوية تُعدِّل وتُصحِّح الاستجابة الالتهابية الجهازية في العلاج المركب.

تشمل اضطرابات المناعة ما بعد الصدمة فرط نشاط العمليات الالتهابية وتثبيطًا عميقًا لوظائف المناعة الخلوية. يُعيد التعديل المناعي الاستجابة المناعية المكبوتة دون زيادة فرط الالتهاب. تتمثل استراتيجية التعديل المناعي في منع تطور التهاب العصب البصري الناتج عن الصدمة (PON) عن طريق حجب أو إضعاف أعراض متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية الجهازية (SIRS). يجب إجراء التعديل المناعي في أسرع وقت ممكن بعد الإصابة. يهدف إلى حماية الخلايا الليمفاوية، والبلعميات، والحبيبات، والخلايا البطانية من فرط النشاط والإرهاق الوظيفي. لا يمكن أن تُسبب الاضطرابات المناعية في حالات الصدمة وتسمم الدم تغيرًا في تركيز سيتوكين واحد. يمكن أن يكون تأثير السيتوكينات تآزريًا أو متعاكسًا، وتتداخل آثارها بشكل متكرر.

العلاج المناعي يحل مشكلتين:

1. إزالة العوامل المعدية ومنتجاتها السامة. هذا يُقلل من دور العامل المُعدي في الحفاظ على الاستجابة الالتهابية الجهازية.
2. تقليل مظاهر الاستجابة الالتهابية الجهازية الناجمة عن الصدمات والعدوى الشديدة لمنع خلل الدورة الدموية والأعضاء وتطور التصلب المتعدد.

المعايير الرئيسية للعلاج المناعي (وفقًا لـ BaM E، 1996)

• الوقاية من التحفيز المفرط للبلعميات عن طريق تحييد السموم الخارجية والداخلية المتداولة بجرعات عالية من الغلوبولينات المناعية متعددة القيم ومستقبلات المتممات القابلة للذوبان،
• تثبيط النشاط الالتهابي للخلايا البلعمية والعدلات على المدى القصير (<72 ساعة) - عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة، بنتوكسيفيلين، IL-13،
• استعادة المناعة الخلوية للوقاية من الشلل الوظيفي بعد الصدمة - إندوميثاسين، إنترفيرون-ي.

مجالات تطبيق التصحيح المناعي:

• المناعة الخلطية الخلوية غير النوعية،
• شبكة السيتوكين،
• نظام التخثر.

في المناعة الخلطية، تعتبر الأولوية هي زيادة محتوى الغلوبولينات المناعية من الفئة M و C (في عمليات التطهّر وقتل العوامل المعدية، وتنشيط البلعمة وتحييد المتمم)، بالإضافة إلى تحفيز الخلايا الليمفاوية البائية.

بالنسبة للمناعة الخلوية، من الضروري استعادة النسبة الطبيعية بين الخلايا التائية المساعدة والخلايا المثبطة للخلايا التائية (التي تتميز بغلبة الخلايا المثبطة) وتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية.

المناعة غير النوعية هي الحاجز الأول الذي يعترض طريق العدوى. وتتمثل مهمتها في استعادة النشاط البلعمي للعدلات والبلعميات، وتقليل فرط إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (TNF وIL-1) بواسطة البلعميات، وتحييد مكونات المتممة (C5-9) النشطة التي تُدمر الغشاء.

السمات المميزة للسيتوكينات

• دور ثانوي في التوازن الداخلي الطبيعي،
• يتم إنتاجها استجابة لمحفزات خارجية،
• يتم تصنيعها بواسطة العديد من أنواع الخلايا (الخلايا الليمفاوية، والعدلات، والبلعميات، والخلايا البطانية، وما إلى ذلك)،
• إتلاف وظائف المناعة والتمثيل الغذائي في الجسم،
• إن قمع إطلاق السيتوكين الزائد ضروري، ولكن ليس أكثر من ذلك.

يؤدي فرط إنتاج السيتوكينات المُحفِّزة للالتهابات، مثل عامل نخر الورم (TNF) والإنترلوكين-1 (IL-1)، إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية، وفرط نشاط الخلايا الليمفاوية، وتكوين فرط الهدم. يُعزِّز الإنترلوكين-8 (IL-8) هجرة الخلايا المحببة من قاع الأوعية الدموية إلى الحيز الخلالي. تؤدي زيادة تركيزات السيتوكينات المُضادة للالتهابات (IL-4، 10، مستقبل عامل نخر الورم الذائب، مُضاد مستقبلات الإنترلوكين-1) إلى تطور حساسية للعدوى، أو ما يُسمى بالشلل المناعي. من الصعب للغاية استعادة التوازن الأمثل بين السيتوكينات المُحفِّزة والمضادة للالتهابات، وكذلك منع استمرار ارتفاع تركيزات عامل نخر الورم والإنترلوكين-6 في منطقة تصحيح شبكة السيتوكينات.

في نظام التخثر، من الضروري تثبيط تكوّن الخثرات وتنشيط انحلال الفيبرين. بالتوازي مع ذلك، تنخفض عمليات موت الخلايا المبرمج في الخلايا البطانية.

وفقا لآلية العمل، يمكن أن يكون العلاج استبدال المناعة (استبدال نقص المناعة) أو تصحيح المناعة (تعديل الروابط المناعية - التحفيز أو القمع).

تؤدي الحالة الحرجة للمريض إلى ظهور شكل حاد من نقص المناعة (حيث تتناوب التغيرات الواضحة في الجهاز المناعي بسرعة). تُصنف الحالات المدروسة في الأدبيات المحلية على أنها حالات نقص مناعة مزمنة (حيث تكون التغيرات في الجهاز المناعي غير ملحوظة ولا تؤثر على الحالة العامة للمريض، والتي لا يمكن اعتبارها حرجة). ومع ذلك، لا تُعتبر جميع الأدوية التصحيحية للمناعة المستخدمة في هذه الحالة فعالة، ولا تُعتبر الدراسات التي أُجريت بشكل سليم.

معايير الأدوية المستخدمة في تصحيح المناعة

• فعالية مثبتة،
• أمان،
• الفعل الهادف (وجود هدف)،
• سرعة العمل،
• تأثير يعتمد على الجرعة،
• معلمات التحكم واضحة.

يجب أن يكون وصف دواء لمريض في حالة خطيرة يتلقى أدوية قوية مصحوبًا بمؤشرات منطقية وأدلة على فعاليته. الشرط الرئيسي هو عدم وجود آثار جانبية. لا يمكن للدواء التصحيحي المناعي أن يؤثر على جميع روابط الجهاز المناعي في آن واحد. تتحقق فعاليته من خلال التأثير الموجه على هدف محدد في التسبب في المرض. سرعة التأثير واعتماد الجرعة على التأثير متطلبان عالميان للأدوية المستخدمة في العناية المركزة. يجب أن يظهر تأثير العلاج في غضون أيام قليلة، وليس بعد أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع من انتهائه. يُعدّ تغير الرابط المرضي، وهو التأثير الرئيسي للتصحيح المناعي، مؤشرًا على فعالية العلاج، بالإضافة إلى التقييم السريري العام لشدة الحالة (مقاييس APACHE وSOFA وما إلى ذلك). يتم تشخيص هذه التغيرات باستخدام طرق البحث المختبرية المتاحة.

يتم تقديم الاتجاهات المحتملة لتصحيح الجوانب المرضية الرئيسية للالتهابات الجهازية في الحالات الحرجة والإنتان في الجدول.

الاتجاهات المحتملة لتصحيح الجوانب المرضية الفسيولوجية الرئيسية للالتهاب الجهازي في الحالات الحرجة والإنتان

هدف	عامل	آلية العمل
السموم الداخلية	الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للسموم الداخلية	طهاية
مجمع بروتين ربط LPS-LPS	الأجسام المضادة لـ L PS	تقليل تنشيط الخلايا البلعمية الناجم عن LPS
عامل نخر الورم	الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لمستقبلات TNF القابلة للذوبان في TNF	ربط TNF وتعطيله
IL-1	مضاد مستقبلات IL-1	التنافس مع مستقبلات IL-1
السيتوكينات	الجلوكوكورتيكويدات، البنتوكسيفيلين	حصار تخليق السيتوكين
عامل تنشيط الصفائح الدموية	مضاد عامل تنشيط الصفائح الدموية، مثبط فوسفوليباز A2، عامل تنشيط الصفائح الدموية أسيتيل هيدرولاز	المنافسة مع مستقبلات PAF، وانخفاض محتوى PAF والليوكوترينات
ثرومبوكسان	كيتوكونازول	تثبيط تخليق الثرومبوكسان
لا	مثبط تخليق NO	تثبيط تخليق أكسيد النيتريك
الجذور الحرة	أسيتيل سيستئين، سيلينيت الصوديوم، فيتامينات C و E، كاتالاز، أكسيد ديسميوتاز الفائق	تعطيل وتقليل انبعاثات الجذور الحرة
مستقلبات حمض الأراكيدونيك	إندوميثاسين، إيبوبروفين، مضاد لمستقبلات الليكوترين	تثبيط مسارات السيكلو-ليبوكسيجيناز، وحصار مستقبلات البروستاجلاندين
نظام التخثر	مضاد الثرومبين الثالث، البروتين المنشط سي	مضاد للتخثر، تقليل نشاط الصفائح الدموية، تقليل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، التأثير على الخلايا المتعادلة
مناعة شبكة السيتوكين الخلطية	إنترفيرون-ي، عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة، الغلوبولين المناعي	استعادة نقص الأجسام المضادة، واستعادة نشاط العدلات، وتقليل تركيز السيتوكينات المسببة للالتهابات

تُجرى حاليًا تجارب سريرية على استخدام العلاج المناعي في حالات العدوى الشديدة والحالات الحرجة. وتُعتبر فعالية الغلوبولين المناعي المُخصب (الخماسي الغلوبين) والبروتين C المُنشط [دروتريكوجين ألفا المُنشط (زيغريس)] مُثبتة. يرتبط تأثيرهما بتعويض نقص المناعة في المناعة الخلطية (الخماسي الغلوبين) ونظام التخثر [دروتريكوجين ألفا المُنشط (زيغريس)] - وهو تأثير علاجي مناعي مباشر. كما أن لهذه الأدوية تأثيرًا مُعدلًا للمناعة على شبكة السيتوكينات، والمناعة غير النوعية والخلوية. وقد أثبتت الدراسات السريرية فعالية الغلوبولين المناعي المُخصب (5 مل/كجم، 28 مل/ساعة، 3 أيام متتالية) في حالات قلة العدلات، والضعف المناعي، وتسمم الدم الوليدي، وفي الوقاية من اعتلال الأعصاب المتعدد في الحالات الحرجة. يُعد البروتين C المُنشط [24 ميكروغرام/كجم/ساعة]، كحقنة مُستمرة، لمدة 96 ساعة] فعالًا في حالات تسمم الدم الشديد.

يُعيد الإنترفيرون-ي التعبير عن مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA-DR) بواسطة الخلايا البلعمية وإنتاج عامل نخر الورم (TNF). يُقلل استخدام الأجسام المضادة للمتممة المُنشَّطة (C5a) من حدوث تجرثم الدم، ويمنع موت الخلايا المبرمج، ويزيد من فرص البقاء على قيد الحياة. كما أن استخدام الأجسام المضادة للعامل المُثبِّط لهجرة الخلايا البلعمية يحمي الجرذان من التهاب الصفاق. يُعد أكسيد النيتريك مُوسِّعًا داخليًا للأوعية الدموية، يُصنِّعه إنزيم KGO synthetase من إل-أرجينين. يُسبِّب فرط إنتاجه انخفاض ضغط الدم وتثبيط عضلة القلب في حالات الصدمة الإنتانية، بينما يُعيد استخدام مثبطات (KT-methyl-L-arginine) ضغط الدم. أثناء تنشيط الخلايا المتعادلة وإزالة حبيباتها، يتكوَّن عدد كبير من الجذور الحرة، مما يُسبِّب تلفًا للأنسجة في حالات الالتهاب الجهازي. تُدرَس حاليًا إمكانيات مُضادات الأكسدة الداخلية (الكاتالاز وفائق أكسيد ديسميوتاز) في تحييد الجذور الحرة في حالات الإنتان.

يلخص الجدول نتائج الدراسات العشوائية متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، التي يتم التحكم بها باستخدام الدواء الوهمي، حول فعالية العلاج المناعي التصحيحي للإنتان وMOF.

نتائج دراسات عشوائية متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم الوهمي، حول فعالية العلاج المناعي التصحيحي للإنتان وMOF

تحضير	نتيجة البحث	المؤلف، التاريخ
عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (فيلجراستيم)	لا يقلل من معدل الوفيات لمدة 28 يومًا	روت آر كيه، 2003
الأجسام المضادة للسموم الداخلية (E 5)	لا تقلل من معدل الوفيات لدى المرضى الذين لا يعانون من صدمة	عظم RC، 1995
أجسام مضادة للسموم الداخلية الكلية للبكتيريا المعوية	لا تقلل من معدل الوفيات	ألبرتسون تي إي، 2003
بنتوكسيفيلين	انخفاض معدل الوفيات - 100 مولود جديد	لوترباخ ر.، 1999
الجلوكوكورتيكويدات	استخدم "جرعات صغيرة" لتثبيت ديناميكا الدم	أبابي د، 2002، كيه د 2003
مضاد مستقبلات IL-1	لا يقلل من الوفيات	أوبال SM 1997
الأجسام المضادة لـ TNF	لا يقلل من معدل الوفيات لمدة 28 يومًا	أبراهام إي. 1997، 1998
مضاد مستقبلات PAF	لا يقلل من الوفيات	داماوت جيه اف 1998
مثبطات COX	لا تقلل من معدل الوفيات	زين IF، 1997
مضاد الثرومبين الثالث	لا يقلل من الوفيات	وارن بي إل 2001
كيتوكونازول	لا يقلل من الوفيات	شبكة ARDS، 2000
الغلوبولينات المناعية (G+M)	تقليل معدل الوفيات بشكل كبير	الإسكندرية MM 2002
البروتين المنشط سي	يقلل من الوفيات	برنارد جي آر، 2004
أجسام مضادة للإنترفيرون-y لمضادات C5a لمضادات FUM ومضادات الأكسدة N0	فعالة في النماذج الحيوانية	هوتشكيس RS 2003

من خلال دراسة مسببات الحالات الحرجة وفهم دور الجهاز المناعي في هذه العمليات، سيتم تطوير معايير تشخيص نقص المناعة في سياق PON واقتراح أدوية فعالة لتصحيحه.