حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (مرض دوري): الأعراض والتشخيص والعلاج

حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (FMF، مرض دوري) هي اضطراب وراثي يتميز بنوبات متكررة من الحمى والتهاب الصفاق، مصحوبة أحيانًا بالتهاب الجنبة، وآفات جلدية، والتهاب المفاصل، ونادرًا جدًا بالتهاب التامور. قد يتطور داء النشواني الكلوي، مما قد يؤدي إلى الفشل الكلوي. يُعد هذا الاضطراب أكثر شيوعًا لدى الأشخاص ذوي الأصول المتوسطية. يعتمد التشخيص بشكل أساسي على التشخيص السريري، على الرغم من توفر الاختبارات الجينية. يشمل العلاج الكولشيسين للوقاية من النوبات الحادة، بالإضافة إلى داء النشواني الكلوي لدى معظم المرضى. التشخيص مع العلاج جيد.

حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (FMF) مرض يصيب الأشخاص ذوي الأصول المتوسطية، وخاصةً اليهود السفارديم، وعرب شمال أفريقيا، والأرمن، والأتراك، واليونانيين، والإيطاليين. ومع ذلك، سُجِّلت حالات أيضًا لدى مجموعات أخرى (مثل اليهود الأشكناز، والكوبيين، والبلجيكيين)، مما يُحذِّر من استبعاد التشخيص بناءً على النسب فقط. لدى حوالي 50% من المرضى تاريخ عائلي للإصابة بالمرض، ويشمل ذلك عادةً الأشقاء.

يُعد داء الحمى القلاعية العائلية أكثر الأمراض الموصوفة شيوعًا، ويُصيب بشكل رئيسي الجنسيات التي تعيش في حوض البحر الأبيض المتوسط (اليهود السفارديم، والأتراك، والأرمن، وسكان شمال إفريقيا، والعرب)، مع أنه يُمكن العثور على أوصاف لحالات مرضية دورية لدى اليهود الأشكناز، واليونانيين، والروس، والبلغار، والإيطاليين. يتراوح معدل حدوثه حسب الجنسية بين 1:1000 و1:100000. ويُصيب الرجال أكثر من النساء (1.8:1).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الأسباب المرض المتكرر

تُسبب حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية طفرات في جين MEFV، الواقع على الذراع القصير للكروموسوم 16، وهو وراثي بشكل جسمي متنحي. يُشفّر جين MEFV عادةً بروتينًا (يُسمى بيرين أو مارينوسترين) تُعبّر عنه العدلات المنتشرة في الدم. وظيفته المفترضة هي تقليل الاستجابة الالتهابية، ربما عن طريق تثبيط تنشيط العدلات والانجذاب الكيميائي. تؤدي الطفرات في الجين إلى تخليق جزيئات بيرين معيبة؛ ويُعتقد أن مُحفّزات الاستجابة الالتهابية البسيطة وغير المعروفة، والتي يُسيطر عليها عادةً بيرين سليم، لا تُثبّت لأن بيرين معيب. تشمل المضاعفات السريرية نوبات عفوية من التهاب غالبه من العدلات في التجويف البريتوني وأماكن أخرى.

مسببات مرض حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية

الجين، الذي يسبب عيبه هذا المرض، يقع على الذراع القصير للكروموسوم 16 (Ibr13.3)، والمسمى MEFV، ويتم التعبير عنه بشكل رئيسي في الخلايا المحببة ويشفر بروتينًا يسمى بيرين (أو مارينوسترين). يتكون الجين من 10 إكسونات تنظم تسلسل 781 بقايا حمض أميني. تم وصف 26 طفرة، بشكل رئيسي في الإكسون 10، وكذلك في الإكسون 2. الطفرة الأكثر شيوعًا هي M694V (استبدال الميثيونين بالفالين) - تحدث في 80٪ من المرضى الذين تم فحصهم بمرض دوري، وترتبط بمسار شديد للمرض وارتفاع خطر الإصابة بالداء النشواني. ينتمي البيرين إلى عائلة عوامل النسخ، ويتم تحديده في سيتوبلازم الخلايا النخاعية. بناءً على دراسات مختلفة، يُفترض أن البيرين يلعب دورًا تنظيميًا سلبيًا في تطور العملية الالتهابية.

الأعراض المرض المتكرر

تبدأ حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية عادةً بين سن الخامسة والخامسة عشرة، ولكنها قد تبدأ في وقت متأخر أو مبكر، حتى في مرحلة الطفولة. تتكرر النوبات بشكل غير منتظم وتختلف لدى المريض نفسه. تستمر عادةً من ٢٤ إلى ٧٢ ساعة، ولكن بعضها يستمر أسبوعًا أو أكثر. يتراوح تواتر النوبات بين نوبتين أسبوعيًا ونوبة واحدة سنويًا (والأكثر شيوعًا نوبة واحدة كل أسبوعين إلى ستة أسابيع). تميل شدة النوبات وتواترها إلى الانخفاض أثناء الحمل ومع تطور داء النشواني. قد تستمر فترات التحسن التلقائي لسنوات.

العرض الرئيسي هو ارتفاع درجة حرارة الجسم إلى 40 درجة مئوية، وعادةً ما يصاحبها أعراض التهاب الصفاق. يُلاحظ ألم في البطن (يبدأ عادةً في أحد أرباع البطن وينتشر إلى كامل البطن) لدى حوالي 95% من المرضى، وقد تتفاوت شدته من نوبة إلى أخرى. غالبًا ما تظهر أعراض انخفاض التمعج، وانتفاخ البطن، وتوتر عضلات البطن، وتهيج الصفاق في ذروة النوبة، ولا يمكن تمييزها عن ثقب في عضو داخلي عند الفحص السريري.

تشمل المظاهر الأخرى التهاب الجنبة الحاد (في 30%)؛ والتهاب المفاصل (في 25%)، والذي يصيب عادةً الركبتين والمرفقين والوركين؛ وطفحًا جلديًا يشبه الحمرة في أسفل الساقين؛ وتورمًا وألمًا في كيس الصفن ناتجًا عن التهاب أغشية الخصيتين. التهاب التامور نادر جدًا. ومع ذلك، تختلف المظاهر الجنبية والزليلية والجلدية لحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية في تواترها بين مختلف السكان، وهي أقل شيوعًا في الولايات المتحدة منها في أي مكان آخر.

أخطر مضاعفات حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية هو الفشل الكلوي المزمن الناتج عن ترسبات الأميلويد في الكلى. قد توجد هذه الترسبات أيضًا في الجهاز الهضمي، والكبد، والطحال، والقلب، والخصيتين، والغدة الدرقية.

التشخيص المرض المتكرر

تشخيص حمى البحر الأبيض المتوسط سريري في معظمه، إلا أن طرق التشخيص الجيني متاحة الآن، وهي مفيدة بشكل خاص في فحص الأطفال الذين يعانون من أعراض سريرية غير نمطية. تشمل العلامات غير المحددة كثرة كريات الدم البيضاء المتعادلة، وتسارع ترسيب كريات الدم الحمراء، وارتفاع مستويات البروتين التفاعلي-سي والفيبرينوجين. يشير وجود بروتين في البول يزيد عن 0.5 غ/يوم إلى تطور داء النشواني الكلوي. يُجرى التشخيص التفريقي مع البورفيريا الحادة المتقطعة، والوذمة الوعائية الوراثية المصحوبة بنوبات بطنية، والتهاب البنكرياس المتكرر، وأنواع الحمى الوراثية المتكررة الأخرى.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

علاج او معاملة المرض المتكرر

على الرغم من شدة الأعراض خلال النوبات الحادة، إلا أنها تزول بسرعة لدى معظم المرضى، ويظلون بصحة جيدة حتى النوبة التالية. وقد أدى الاستخدام الواسع النطاق للكولشيسين الوقائي إلى انخفاض ملحوظ في حالات داء النشواني والفشل الكلوي اللاحق.

الجرعة الوقائية من الكولشيسين هي 0.6 ملغ فمويًا مرتين يوميًا (يحتاج بعض المرضى إلى 4 جرعات من الكولشيسين، بينما يمكن للبعض الآخر تناولها مرة واحدة). تُحقق هذه الجرعة شفاءً تامًا أو تحسنًا ملحوظًا لدى حوالي 85% من المرضى. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من نوبات نادرة تتطور مع فترة بادرة سابقة، لا يمكن وصف الكولشيسين إلا عند ظهور الأعراض الأولية، وتكون الجرعة 0.6 ملغ فمويًا كل ساعة لمدة 4 ساعات، ثم كل ساعتين لمدة 4 ساعات، ثم كل 12 ساعة لمدة 48 ساعة. وكقاعدة عامة، فإن إعطاء الكولشيسين في ذروة النوبة، حتى لو تم إعطاؤه عن طريق الوريد، غير فعال. لتحقيق تأثير وقائي جيد، غالبًا ما يحتاج الأطفال إلى جرعات البالغين. لا يزيد الكولشيسين من خطر العقم والإجهاض لدى النساء المصابات بحمى البحر الأبيض المتوسط الدورية، ولا يزيد من تواتر التشوهات الخلقية لدى الجنين عند تناوله من قبل الأم أثناء الحمل.

غالبًا ما يُعزى عدم الاستجابة للكولشيسين إلى عدم الالتزام بالنظام العلاجي أو الجرعة الموصى بها، ولكن لوحظ أيضًا وجود علاقة بين ضعف الاستجابة للعلاج بالكولشيسين وانخفاض تركيزاته في الخلايا الوحيدة المنتشرة. قد يُقلل الكولشيسين الوريدي الأسبوعي من وتيرة وشدة النوبات لدى المرضى الذين لا يستجيبون لأنظمة الكولشيسين الوقائية التقليدية. تشمل بدائل الكولشيسين التي لم تُدرس بعد: إنترفيرون ألفا بجرعة 3-10 ملايين وحدة تحت الجلد، وبرازوسين بجرعة 3 ملغ فمويًا 3 مرات يوميًا، وثاليدوميد.

في بعض الأحيان قد تكون هناك حاجة إلى تناول المواد الأفيونية لتخفيف الألم، ولكن يجب وصفها بحذر لتجنب الإدمان.

المعايير التشخيصية لحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (المرض الدوري)

معايير التشخيص الرئيسية	معايير التشخيص الإضافية
1 التهاب الصفاق المنتشر و/أو التهاب الجنبة الذي يحدث بشكل دوري (2-3 أيام)، مصحوبًا بمتلازمة الألم الشديد 2- الحمى المصاحبة للألم 3 داء النشواني 4 التأثير العلاجي للكولشيسين	5. نوبات التهاب المفاصل المتكررة 6. احمرار الجلد الحميري 7. ظهور المرض في مرحلة الطفولة المبكرة أو البلوغ 3. الجنسية 9. تاريخ عائلي مثقل 10. التدخلات الجراحية المتكررة غير المبررة في شكل بطني أو مختلط 11. التحسن أثناء الحمل واستئناف النوبات بعد الولادة

توقعات

من مضاعفات هذا المرض داء النشواني (النوع AA) مع تلف كلوي سائد. يزداد احتمال الإصابة بداء النشواني بالعوامل التالية: وجود داء نشواني ثانوي لدى الأقارب، والجنس الذكري، وطفرة M694V، وتماثل اللواقح لجين SAA1-6.