متلازمة التكاثر اللمفاوي اللمفاوي المرتبط بالكروموسوم X: الأعراض والتشخيص والعلاج

متلازمة التكاثر اللمفي المرتبط بالكروموسوم X (XLP) مرض وراثي نادر يتميز باضطراب في الاستجابة المناعية لفيروس إبشتاين بار (EBV). اكتُشفت متلازمة XLP لأول مرة عام ١٩٦٩ من قِبل ديفيد ت. بورتيلو وآخرين، الذين لاحظوا عائلةً تُوفي فيها ذكورٌ بسبب داء كثرة الوحيدات المعدية. سُمي المرض "متلازمة دنكان" - نسبةً إلى اسم عائلة العائلة. بعد فترة، بدأ يُشار إلى هذا النقص المناعي في الأدبيات الطبية باسم متلازمة التكاثر اللمفي المرتبط بالكروموسوم X، وفي عام ١٩٩٨، حُدد الجين SH2D1A (SAP، DSHP) الذي يُسبب تلفه مرض دنكان.

التسبب في متلازمة التكاثر اللمفي المرتبطة بالكروموسوم X

ينتمي فيروس إبشتاين بار إلى عائلة فيروسات الهربس البشري، ويبقى في خلايا الجسم طوال الحياة. يؤدي دخول فيروس إبشتاين بار إلى الجسم إلى ظهور حالات مرضية مختلفة، بدءًا من الحمل بدون أعراض وصولًا إلى الإصابة بعدوى فيروس إبشتاين بار الشديدة، وأمراض تكاثرية لمفية وأورام.

يتكون الجسيم الفيروسي من غشاء - قفيصة فائقة، تحمل جينات القفيصة (مستضد القفيصة الفيروسية - VCA والمستضد المبكر - EA) وبروتينات سكرية سطحية تُسهّل دخول الفيروس إلى الخلية؛ ووسم، يشمل البروتينات اللازمة لتكاثر الفيروس؛ ونواة تحتوي على الحمض النووي الفيروسي، محاطة بغشاء - قفيصة نووية. أحد هذه البروتينات مسؤول عن دخول الفيروس إلى الخلايا المستهدفة وتكاثره. يهدف عمل البروتينات الفيروسية الأخرى إلى تقليل اكتشاف فيروس إبشتاين بار من قِبل الجهاز المناعي للمضيف خلال فترة الثبات الكامن. الجينوم الفيروسي هو حمض نووي مزدوج السلسلة، يتكون من حوالي 172 ألف زوج من النيوكليوتيدات، تُشفّر حوالي 100 بروتين.

يبلغ متوسط معدل الإصابة بفيروس إبشتاين بار بين السكان 90%. في 70% من الحالات، تحدث العدوى قبل سن الثالثة. وبحلول سن الخمسين، تصل نسبة الإصابة إلى 100%. يحمل معظم الأشخاص العدوى دون ظهور أعراض سريرية أو كمتلازمة زكام خفيفة في مرحلتي الطفولة والمراهقة. تحدث العدوى الأولية المُعبّر عنها سريريًا بشكل رئيسي على شكل داء وحيدات النوى المعدي في سن 5-15 عامًا. بعد الإصابة الأولية بفيروس إبشتاين بار، يبقى الفيروس في خلايا الذاكرة البائية طوال الحياة.

يؤدي إدخال E8V إلى خلايا الجهاز المناعي إلى تنفيذ سلسلة من التفاعلات المعقدة بين البروتينات الفيروسية والبروتينات الخلوية، وتكون النتيجة هي التنشيط المتعدد النسائل للخلايا الليمفاوية المحولة بواسطة الفيروس.

في العادة، تتم الاستجابة المناعية للعدوى المنتجة (الحادة أو إعادة تنشيط العدوى الكامنة) بفيروس إبشتاين بار من خلال القضاء على الخلايا البائية المصابة بالفيروس بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية (CD8+ بشكل أساسي) والخلايا القاتلة الطبيعية وعمل الأجسام المضادة المحايدة، التي تمنع انتشار الفيروس بين الخلايا المستهدفة.

يبدأ تنشيط الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية بتفاعل ربيطات الخلايا الليمفاوية البائية المصابة مع جزيئات سطحية تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي المتماثلة مع CD2: جزيء تنشيط الخلايا الليمفاوية الإشاري - SLAM (CD150)، 2B4 (CD244)، Ly-9 (CD229)، CD84. نتيجةً لاتصال SLAM بالبروتين المرتبط بـ SLAM (SAP) في سيتوبلازم الخلية التائية، تنتقل إشارة تنشيط الخلايا الليمفاوية. يُعد SAP ضروريًا أيضًا لنقل إشارة التنشيط من 2B4 إلى الخلايا القاتلة الطبيعية.

عند إصابة الأفراد الذين يعانون من عيوب في جين SAP بفيروس إبشتاين بار، يُصابون بمتلازمة التكاثر اللمفي المرتبطة بالكروموسوم X. يتميز هؤلاء المرضى بضعف نشاط الخلايا CD8+ والخلايا القاتلة الطبيعية وانخفاض سميتها، وانخفاض تخليق السيتوكينات المُحفزة للالتهابات والتنظيمية.

أعراض متلازمة التكاثر اللمفاوي المرتبطة بالكروموسوم X

نتيجةً لاضطراب الاستجابة المناعية الذي يؤدي إلى تكاثر غير منضبط للخلايا الليمفاوية البائية المتحولة بفيروس إبشتاين بار، وإصابة خلايا مستهدفة جديدة بالفيروس، تظهر المظاهر السريرية والمناعية لـ XLP. وقد وُصفت أربعة أنماط ظاهرية شائعة لـ XLP: كثرة الوحيدات المعدية الشديدة، والتي غالبًا ما تكون مميتة، وحالات تكاثر الخلايا الليمفاوية الخبيثة (الأورام الليمفاوية، وسرطانات الدم - وخاصةً الخلايا البائية)، وفقر الدم أو قلة الكريات الشاملة، بما في ذلك بسبب متلازمة البلعمة الدموية التي يسببها الفيروس، وخلل غاما غلوبولين الدم. كما وُصف تطور التهاب الأوعية اللمفاوية النخري الجهازي مع التهاب المشيمية والشبكية. لم تُدرس أسباب تطور أحد أنماط XLP الظاهرية بشكل كافٍ. وعلى الأرجح، يُحدد مزيج من العوامل الوراثية والخارجية مسبقًا مختلف المظاهر السريرية.

من بين العوامل الخارجية، يُعدّ اتصال مريض مصاب بمتلازمة XLP بفيروس إبشتاين بار أهم عامل لتطور بعض المظاهر السريرية. تُعدّ العدوى بالفيروس آليةً مُحفّزة لظهور أشدّ الأمراض خطورةً وسرعةً في التطور والوفاة، مثل داء كثرة الوحيدات المعدية الخاطف ومتلازمة البلعمة الدموية. في 10% من الحالات، يظهر النمط الظاهري لمتلازمة XLP قبل الإصابة بفيروس إبشتاين بار. وكقاعدة عامة، في هذه الحالة، يتطور خلل غاما غلوبولين الدم والأورام اللمفاوية.

أشد مظاهر داء وحيدات النوى المعدي الخاطف هو داء وحيدات النوى المعدي الخاطف، وهو مميت لدى 58% من المرضى. يعاني المرضى من نوبات حمى مصحوبة بزيادة في عدد الكريات البيضاء وظهور خلايا وحيدات النوى غير نمطية، وتضخم في العقد اللمفاوية، وتضخم في الكبد والطحال نتيجةً لارتشاح لمفاوي. قد يُلاحظ طفح جلدي حطاطي بقعي، وأعراض زكام، والتهاب حاد في اللوزتين. تُحدد شدة المرض بالتلف التدريجي لخلايا الكبد مع تكوّن نخر واسع النطاق. يحدث تلف خلايا وأوعية الكبد تحت تأثير السيتوكينات التي تنتجها الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا المهاجرة من الدورة الدموية. يُعد فشل الكبد الحاد سريع التقدم السبب الأكثر شيوعًا للوفاة لدى مرضى داء وحيدات النوى المعدي الخاطف.

تتطور حالات نقص الكريات الدموية كحالات حادة لدى مرضى XLP بشكل أقل تكرارًا. قد يكون هذا فقر دم أحمر معزول، أو فقر دم لا تنسجي، أو فقر دم مناعي ذاتي. تُلاحظ أشد حالات نقص الكريات الدموية بسبب تطور داء البلعمة اللمفاوية المرتبط بالفيروس (HLH)، والذي ينتج عن توسع الخلايا البائية في نخاع العظم، وسمية الخلايا التائية، ونشاط السيتوكين في الدم. يمكن أن يتطور داء البلعمة اللمفاوية المرتبط بالفيروس على خلفية داء كثرة الوحيدات المعدية الشديد وبشكل مستقل. تتمثل مظاهره الرئيسية في قلة الكريات الدموية التدريجية مع تلف واحد أو أكثر من الجراثيم المكونة للدم، وفرط تنسج الخلايا اللمفاوية، وبلعمة خلايا الدم في نخاع العظم، وفي حالات أقل شيوعًا - في أعضاء أخرى. يؤدي تنشيط الخلايا اللمفاوية، دون علاج، إلى الوفاة بسبب المضاعفات (الالتهابات الشديدة، والنزيف، وفشل القلب والرئة) في ما يقرب من 100% من الحالات.

كما ذُكر سابقًا، يمكن أن يتطور خلل غاما غلوبولين الدم لدى مرضى EBV المصابين بـ XLP، سواءً كانوا إيجابيين أو سلبيين. أكثر أنواع نقص غاما غلوبولين الدم شيوعًا هي: انخفاض مستويات جميع الغلوبولينات المناعية، ونقص IgA الانتقائي، ونقص IgA وIgG مع مستويات IgM طبيعية أو مرتفعة. يُعد فرط غاما غلوبولين الدم أقل شيوعًا. يصاحب نقص المناعة لدى مرضى XLP التهابات بكتيرية حادة، بالإضافة إلى عدوى فطرية وفيروسية وانتهازية.

يؤدي تكاثر الخلايا اللمفاوية المتعددة والقليلة النسائل غير المُتحكم به لدى 30% من مرضى XLP إلى ظهور الأورام اللمفاوية. غالبًا ما تكون هذه الأورام ليمفوما الخلايا البائية غير هودجكينية أو هودجكينية، بما في ذلك الساركوما المناعية، بينما تكون أقل شيوعًا الأورام اللمفاوية للخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية، وسرطانات البلعوم الأنفي والجهاز الهضمي، وأورام العضلات الملساء. يكون موقعها في معظم الحالات خارج العقد اللمفاوية، حيث يتطور حوالي 80% منها في الزاوية اللفائفية الأعورية.

غالبًا ما يكون تشخيص XLP صعبًا نظرًا لتعدد أشكال الصورة السريرية وندرة هذا المرض. ومع ذلك، يعتمد تشخيص المرض أحيانًا على التشخيص المبكر والصحيح.

التأكيد النهائي لتشخيص XLP هو اكتشاف طفرة جين SH2D1A بالتحليل الجيني الجزيئي. مع ذلك، لا تُكتشف طفرات جين SAP إلا لدى 60-70% من المرضى الذين لديهم سمات سريرية نموذجية لـ XLP وتاريخ عائلي إيجابي. لا ينبغي أن يستبعد غياب الطفرة أثناء التحليل الجيني تشخيص XLP. عند دراسة التعبير الجيني لـ SAP لدى مرضى النمط الظاهري لـ XLP دون وجود طفرة محددة، ولدى مرضى تم تشخيصهم وراثيًا، كان التعبير الجيني منخفضًا أو غائبًا في كلتا الحالتين. لذلك، يُوصى بالجمع بين التحليل الجيني لـ SH2D1A وتقييم التعبير الجيني لـ SAP لتشخيص المرض لدى المرضى الذين لديهم أنماط XLP نموذجية وغير نموذجية.

يُعقّد تشخيص نقص المناعة المتغير الشائع (XLP) بسبب مساره غير النمطي، والذي قد يكون مخفيًا تحت ستار حالات نقص مناعة أولية أخرى، وHLH الأولي، وداء أرومة الدم، وأورام خبيثة أخرى. في أغلب الأحيان، مع انخفاض مستويات جزء واحد أو أكثر من الغلوبولين المناعي المرتبط بالمضاعفات المعدية، وأمراض المناعة الذاتية (قلة الكريات الدموية المناعية، ومتلازمة البلعمة الدموية، وأمراض المناعة الذاتية الالتهابية في الجهاز الهضمي)، والعمليات الخبيثة، ومع استبعاد حالات نقص المناعة الأخرى المصحوبة بعيوب في إنتاج الأجسام المضادة، يتم تشخيص نقص المناعة المتغير الشائع (CVID). شخّصت الاختبارات الجينية نقص المناعة المتغير الشائع (XLP) لدى العديد من المرضى المصابين بنقص المناعة المتغير الشائع (CVID) ولديهم تاريخ عائلي. لذلك، يجب إجراء تحليل جين 5H2D1A لدى جميع المرضى الذكور الذين لديهم صورة لنقص المناعة المتغير الشائع (CVID)، خاصةً إذا كانت هناك أكثر من حالة واحدة لنقص المناعة المتغير الشائع (CVID) لدى الذكور في العائلة.

علاج متلازمة التكاثر اللمفي المرتبطة بالكروموسوم X

لا توجد مناهج موحدة لعلاج مرضى XLP. يمكن استخدام أنظمة وقائية متنوعة إذا تم اكتشاف الخلل في المراحل ما قبل السريرية لـ XLP. أولًا، يمكن افتراض وجود المرض لدى الأولاد ذوي التاريخ العائلي المميز، والذين تكون نتائج اختباراتهم المصلية أو تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) سلبية لفيروس إبشتاين بار. يمكن استخدام الأسيكلوفير كعامل وقائي. وقد ثبت أن تناوله المبكر يثبط تكاثر الفيروس في البلعوم الفموي. لأغراض وقائية، يوصي بعض الباحثين بالعلاج بالجلوبيولين المناعي الوريدي (IVIG). ومع ذلك، لا يمنع الأسيكلوفير ولا الغلوبولين المناعي الوريدي من الإصابة بفيروس إبشتاين بار.

في حال ظهور صورة سريرية لأحد أنماط XLP، يلزم علاج محدد. في حالة نقص غاما غلوبولين الدم، يُنصح باستخدام الغلوبولين المناعي الوريدي شهريًا بجرعة صيانة، بالإضافة إلى العلاج المضاد للبكتيريا.

لعلاج التهاب الغدة النكفية المعدية الخاطفة، تم استخدام مزيج من جرعات عالية من الأسيكلوفير - 500 ملغ / م 2 ^وميثيل بريدنيزولون (حتى 5-6 ملغ / كغ / يوم)، وعلاج IVIG بجرعة عالية مع مستوى عالٍ من الأجسام المضادة لـ EBV ومزيج من علاج IVIG بجرعة عالية مع إنترفيرون ألفا، ومع ذلك، عند استخدام كلا النظامين العلاجيين، تم تحقيق تأثير إيجابي قصير المدى فقط.

في حالة تطور متلازمة البلعمة الدموية، يُنصح بالعلاج وفقًا لبروتوكول HLH-94، وهو مزيج من جرعات عالية من ديكساميثازون مع إيتوبوسيد (VP-16) لمدة 15 شهرًا، أو وفقًا لبروتوكول تثبيط المناعة الذي اقترحه ن. جابادو. يسمح كلا البروتوكولين بمراقبة نشاط الخلايا الليمفاوية والبلعمية في إطار XLP، ثم إجراء زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT).

لعلاج الأورام الخبيثة التي تنشأ في سياق XLP، يتم استخدام بروتوكولات العلاج المضاد للأورام القياسية المناسبة.

تنبؤ بالمناخ

ونظراً لسوء تشخيص المرض، فإن الطريقة الجذرية لعلاج XLP هي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم قبل الإصابة بفيروس إبشتاين بار، ولكن الخبرة في عملية الزرع محدودة للغاية.