مقاومة الكائنات الحية الدقيقة للمضادات الحيوية: طرق تحديدها

تُعدّ المضادات الحيوية من أعظم إنجازات العلوم الطبية، إذ تُنقذ حياة عشرات ومئات الآلاف من الناس سنويًا. ولكن، كما يُقال، حتى المرأة العجوز قد تُخطئ. فما كان يقضي على الكائنات الدقيقة المُمرضة لم يعد يُجدي نفعًا كما كان في السابق. فما السبب إذًا؟ هل تفاقمت الأدوية المُضادة للميكروبات، أم أن مقاومة المضادات الحيوية هي السبب؟

تحديد مقاومة المضادات الحيوية

صُممت الأدوية المضادة للميكروبات (AMDs)، والتي تُعرف عادةً بالمضادات الحيوية، في الأصل لمكافحة العدوى البكتيرية. ولأن الأمراض المختلفة قد لا تُسببها نوع واحد من البكتيريا، بل عدة أنواع منها، مجتمعةً في مجموعات، فقد طُوّرت في البداية أدوية فعالة ضد مجموعة معينة من العوامل المعدية.

لكن البكتيريا، رغم كونها أبسط الكائنات الحية، تتطور بنشاط، وتكتسب خصائص جديدة مع مرور الوقت. غريزة الحفاظ على الذات والقدرة على التكيف مع مختلف الظروف المعيشية تجعل الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض أقوى. فاستجابةً لتهديدٍ للحياة، تبدأ هذه الكائنات بتطوير قدرتها على مقاومته، مُفرزةً سرًا يُضعف أو يُبطل تمامًا تأثير المادة الفعالة في الأدوية المضادة للميكروبات.

اتضح أن المضادات الحيوية التي كانت فعالة سابقًا تتوقف ببساطة عن أداء وظيفتها. في هذه الحالة، نتحدث عن تطور مقاومة للمضادات الحيوية. والمسألة هنا لا تتعلق بفعالية المادة الفعالة في AMP، بل بآليات تحسين الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض، والتي تُصبح بسببها البكتيريا غير حساسة للمضادات الحيوية المصممة لمكافحتها.

لذا، فإن مقاومة المضادات الحيوية ليست سوى انخفاض في حساسية البكتيريا للأدوية المضادة للميكروبات المُصممة للقضاء عليها. ولهذا السبب، فإن العلاج بالأدوية التي تبدو مُختارة بدقة لا يُعطي النتائج المرجوة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

مشكلة مقاومة المضادات الحيوية

يؤدي عدم فعالية العلاج بالمضادات الحيوية، المرتبط بمقاومتها، إلى استمرار تطور المرض وتفاقمه، مما يزيد من صعوبة علاجه. وتزداد خطورة الحالات التي تؤثر فيها العدوى البكتيرية على الأعضاء الحيوية: القلب، الرئتان، الدماغ، الكلى، وغيرها، لأن التأخير في هذه الحالة أشبه بالموت.

الخطر الثاني هو أن بعض الأمراض قد تصبح مزمنة إذا لم يكن العلاج بالمضادات الحيوية كافيًا. يصبح الشخص حاملًا لكائنات دقيقة متقدمة مقاومة لمضادات حيوية من فئة معينة، فيصبح مصدرًا للعدوى، التي لا جدوى من مكافحتها بالطرق القديمة.

كل هذا يدفع علم الصيدلة إلى ابتكار أدوية جديدة أكثر فعالية بمواد فعالة أخرى. لكن العملية تدور في حلقة مفرغة مع تطور مقاومة المضادات الحيوية للأدوية الجديدة من فئة العوامل المضادة للميكروبات.

من يظن أن مشكلة مقاومة المضادات الحيوية ظهرت مؤخرًا، فهو مخطئ تمامًا. فهذه المشكلة قديمة قدم العالم. حسنًا، ربما ليست قديمة جدًا، لكنها مع ذلك عمرها 70-75 عامًا. ووفقًا للنظرية السائدة، فقد ظهرت مع إدخال المضادات الحيوية لأول مرة في الممارسة الطبية في حوالي أربعينيات القرن العشرين.

على الرغم من وجود فكرة سابقة حول ظهور مشكلة مقاومة الكائنات الدقيقة، إلا أنه قبل ظهور المضادات الحيوية، لم تُعالَج هذه المشكلة بشكل خاص. فمن الطبيعي أن تحاول البكتيريا، كغيرها من الكائنات الحية، التكيف مع الظروف البيئية غير المواتية، وقد فعلت ذلك بطريقتها الخاصة.

ذكّرتنا مشكلة مقاومة البكتيريا المسببة للأمراض بنفسها مع ظهور المضادات الحيوية الأولى. صحيح أن هذه القضية لم تكن ملحة آنذاك. في ذلك الوقت، كانت مجموعات مختلفة من المضادات الحيوية قيد التطوير بنشاط، ويعود ذلك جزئيًا إلى الوضع السياسي غير المواتي في العالم، والأعمال العسكرية، حيث كان الجنود يموتون متأثرين بجروحهم وتسمم الدم لمجرد عدم توفر الرعاية الفعالة لهم بسبب نقص الأدوية اللازمة. لم تكن هذه الأدوية موجودة بعد.

طُبِّق أكبر عدد من التطورات في خمسينيات وستينيات القرن العشرين، وشهد العقدان التاليان تطوراتٍ ملحوظة. لم يتوقف التقدم عند هذا الحد، بل منذ ثمانينيات القرن العشرين، تضاءل تطور العوامل المضادة للبكتيريا بشكل ملحوظ. سواءً كان ذلك بسبب التكلفة الباهظة لهذا المشروع (حيث تصل تكلفة تطوير وإطلاق أي دواء جديد اليوم إلى حدود 800 مليون دولار)، أو بسبب النقص المُبتذل في الأفكار الجديدة المتعلقة بالمواد الفعالة "العنيدة" للأدوية المبتكرة، فإن مشكلة مقاومة المضادات الحيوية تصل إلى مستوىً جديدٍ مُخيف.

من خلال تطوير مضادات حيوية واعدة (AMPs) ومجموعات جديدة منها، كان العلماء يأملون في القضاء على أنواع متعددة من العدوى البكتيرية. لكن تبيّن أن الأمر ليس بهذه البساطة "بفضل" مقاومة المضادات الحيوية، التي تتطور بسرعة كبيرة في سلالات معينة من البكتيريا. يتلاشى الحماس تدريجيًا، لكن المشكلة ستبقى دون حل لفترة طويلة.

لا يزال من غير الواضح كيف يمكن للكائنات الدقيقة أن تُطوّر مقاومةً للأدوية المُفترض أن تقضي عليها؟ هنا يجب أن نفهم أن "قتل" البكتيريا لا يحدث إلا عند استخدام الدواء على النحو المُخصّص. ولكن ماذا لدينا حقًا؟

أسباب مقاومة المضادات الحيوية

هنا نصل إلى السؤال الرئيسي: من المسؤول عن عدم موت البكتيريا عند تعرضها للمضادات الحيوية، بل تجددها، مكتسبةً خصائص جديدة بعيدة كل البعد عن أن تكون مفيدة للبشرية؟ ما الذي يُثير هذه التغيرات في الكائنات الدقيقة التي تُسبب العديد من الأمراض التي تُكافحها البشرية منذ عقود؟

من الواضح أن السبب الحقيقي لتطور مقاومة المضادات الحيوية هو قدرة الكائنات الحية على البقاء في ظروف متنوعة، والتكيف معها بطرق مختلفة. لكن البكتيريا لا تملك وسيلة لتفادي مقذوف قاتل من المضادات الحيوية، والذي من المفترض نظريًا أن يُودي بحياتها. فكيف إذًا لا تبقى على قيد الحياة فحسب، بل تتحسن أيضًا بالتوازي مع تطور التقنيات الدوائية؟

من المهم أن نفهم أنه في حال وجود مشكلة (في حالتنا، تطور مقاومة المضادات الحيوية لدى الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض)، فهناك أيضًا عوامل مُحفِّزة تُهيئ الظروف لذلك. وهذا تحديدًا ما سنحاول معالجته الآن.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

العوامل المؤثرة في تطور مقاومة المضادات الحيوية

عندما يراجع الشخص الطبيب بشكوى صحية، فإنه يتوقع مساعدة طبية مؤهلة من أخصائي. أما إذا كانت الحالة عدوى تنفسية أو عدوى بكتيرية أخرى، فإن مهمة الطبيب هي وصف مضاد حيوي فعال يمنع تطور المرض، وتحديد الجرعة اللازمة.

لدى الطبيب تشكيلة واسعة من الأدوية، ولكن كيف يُمكن تحديد الدواء الأنسب لعلاج العدوى؟ من ناحية، لتبرير وصف دواء مضاد للميكروبات، يجب أولاً تحديد نوع المُمْرِض، وفقًا للمفهوم المُسبب لاختيار الدواء، وهو الأكثر دقة. من ناحية أخرى، قد يستغرق هذا الأمر ما يصل إلى 3 أيام أو أكثر، بينما يُعتبر العلاج في الوقت المناسب في المراحل المبكرة من المرض هو الشرط الأهم لنجاح العلاج.

لا يملك الطبيب خيارًا سوى التصرف بشكل عشوائي تقريبًا في الأيام الأولى بعد التشخيص، وذلك لإبطاء المرض بطريقة ما ومنع انتشاره إلى أعضاء أخرى (نهج تجريبي). عند وصف العلاج للمرضى الخارجيين، يفترض الطبيب الممارس أن العامل المسبب لمرض معين قد يكون أنواعًا معينة من البكتيريا. وهذا هو سبب اختياره الأولي للدواء. وقد تخضع الوصفة الطبية لتغييرات تبعًا لنتائج تحليل العامل المسبب.

ومن الجيد أن تُؤكَّد وصفة الطبيب بنتائج التحاليل، وإلا فلن يكون هناك ضياع للوقت فحسب. في الواقع، لنجاح العلاج، هناك شرط أساسي آخر - التعطيل الكامل (أو ما يُعرف طبيًا بـ"الإشعاع") للكائنات الدقيقة المُمْرِضة. إذا لم يحدث هذا، فإن الميكروبات الناجية ستتغلب على المرض ببساطة، وستُكوِّن نوعًا من المناعة ضد المادة الفعالة للدواء المُضاد للميكروبات الذي سبَّب "مرضها". وهذا أمر طبيعي تمامًا، تمامًا كإنتاج الأجسام المضادة في جسم الإنسان.

اتضح أنه في حال اختيار المضاد الحيوي بشكل غير صحيح أو عدم فعالية جرعاته وطريقة إعطائه، فقد لا تموت الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض، بل قد تتغير أو تكتسب قدرات غير مألوفة سابقًا. وبتوالدها، تُشكل هذه البكتيريا مجموعات كاملة من السلالات المقاومة للمضادات الحيوية من مجموعة محددة، أي البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية.

من العوامل الأخرى التي تؤثر سلبًا على حساسية الكائنات الدقيقة المُمرضة لتأثيرات الأدوية المضادة للبكتيريا استخدام مُركّبات AMP في تربية الحيوانات والطب البيطري. استخدام المضادات الحيوية في هذه المجالات ليس مُبرّرًا دائمًا. إضافةً إلى ذلك، غالبًا ما لا يتم تحديد المُمرض أو يتأخر، لأن المضادات الحيوية تُستخدم أساسًا لعلاج الحيوانات في حالات خطيرة، عندما يكون الوقت حاسمًا، ولا يُمكن انتظار نتائج الفحوصات. وفي القرى، لا تتاح للطبيب البيطري دائمًا مثل هذه الفرصة، لذا يتصرف "بشكل أعمى".

لكن هذا لا يُجدي نفعًا، لولا وجود مشكلة كبيرة أخرى - العقلية البشرية، حيث يكون كل شخص طبيب نفسه. علاوة على ذلك، فإن تطور تكنولوجيا المعلومات والقدرة على شراء معظم المضادات الحيوية دون وصفة طبية يُفاقم هذه المشكلة. وإذا أخذنا في الاعتبار أن عدد الأطباء غير المؤهلين الذين تعلموا ذاتيًا يفوق عدد أولئك الذين يلتزمون بدقة بتعليمات الطبيب وتوصياته، فإن المشكلة تتسع عالميًا.

في بلدنا، يتفاقم الوضع بسبب عجز معظم الناس عن سداد ديونهم. فهم لا يملكون فرصة شراء أدوية الجيل الجديد الفعالة، وإن كانت باهظة الثمن. في هذه الحالة، يستبدلون وصفة الطبيب بأدوية قديمة أرخص، أو بأدوية يوصي بها أعز أصدقائهم أو من يعلمهم كل شيء.

"لقد ساعدني، وسيساعدك!" - هل يُمكنك مُجادلة ذلك إذا كانت الكلمات صادرة عن جار حكيم ذي خبرة حياتية غنية، وقد خاض غمار الحرب؟ وقليلون هم من يعتقدون أنه بفضل أناسٍ مثلنا، مُثقفين وواثقين، تكيفت الكائنات الدقيقة المُمرضة منذ زمن طويل لتعيش تحت تأثير الأدوية المُوصى بها في الماضي. وما ساعد جدي قبل خمسين عامًا قد يتبين أنه غير مُجدٍ في عصرنا.

وماذا عسانا أن نقول عن الإعلانات ورغبة البعض غير المبررة في تجربة الابتكارات على أنفسهم بمجرد ظهور مرض ذي أعراض مناسبة؟ ولماذا كل هؤلاء الأطباء، إذا كانت هناك أدوية رائعة كهذه التي نقرأ عنها في الصحف وشاشات التلفزيون وصفحات الإنترنت؟ فقط نصوص التطبيب الذاتي أصبحت مملة للجميع لدرجة أن القليل من الناس الآن ينتبهون إليها. وعبثًا!

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

آليات مقاومة المضادات الحيوية

أصبحت مقاومة المضادات الحيوية مؤخرًا المشكلة الرئيسية في صناعة الأدوية، التي تُطوّر الأدوية المضادة للميكروبات. والحقيقة أن هذه المقاومة سمة مميزة لمعظم أنواع البكتيريا المعروفة، مما يُفسر تراجع فعالية العلاج بالمضادات الحيوية. تمتلك مسببات الأمراض الشائعة، مثل المكورات العنقودية، والإشريكية القولونية، والزائفة الزنجارية، والبروتيوس، سلالات مقاومة أكثر شيوعًا من أسلافها، وهي أكثر حساسية للمضادات الحيوية.

تتطور مقاومة المضادات الحيوية لمختلف مجموعاتها، بل وحتى لبعض الأدوية، بشكل مختلف. تتميز البنسلينات والتتراسيكلينات القديمة، بالإضافة إلى التطورات الحديثة في شكل السيفالوسبورينات والأمينوغليكوزيدات، ببطء تطورها، ويتراجع تأثيرها العلاجي بالتوازي مع ذلك. لا ينطبق الأمر نفسه على هذه الأدوية، التي تتكون مادتها الفعالة من الستربتومايسين والإريثروميسين والريمفامبيسين واللينكومايسين. تتطور مقاومة هذه الأدوية بسرعة، مما يستدعي تغيير الوصفة الطبية حتى أثناء العلاج، دون انتظار انتهاء العلاج. وينطبق الأمر نفسه على الأولياندوميسين والفوسيدين.

كل هذا يُبرر افتراض أن آليات تطور مقاومة المضادات الحيوية للأدوية المختلفة تختلف اختلافًا كبيرًا. دعونا نحاول معرفة خصائص البكتيريا (الطبيعية أو المكتسبة) التي تمنع المضادات الحيوية من إنتاج إشعاعها، كما كان مُخططًا له في الأصل.

أولاً، دعونا نُعرّف أن مقاومة البكتيريا قد تكون طبيعية (وظائف وقائية مُعطاة لها في البداية) ومكتسبة، وهو ما ناقشناه آنفاً. حتى الآن، كنا نتحدث بشكل رئيسي عن مقاومة المضادات الحيوية الحقيقية المرتبطة بخصائص الكائن الدقيق، وليس عن اختيار أو وصف الدواء بشكل خاطئ (في هذه الحالة، نتحدث عن مقاومة زائفة للمضادات الحيوية).

لكل كائن حي، بما في ذلك الأوليات، تركيبه الفريد وخصائصه التي تُمكّنه من البقاء. كل هذا مُحدد وراثيًا وينتقل من جيل إلى جيل. كما أن المقاومة الطبيعية لمواد فعّالة مُحددة في المضادات الحيوية مُحددة وراثيًا أيضًا. علاوة على ذلك، في أنواع مختلفة من البكتيريا، تُوجّه المقاومة نحو نوع مُعين من الأدوية، ولذلك تُطوّر مجموعات مُختلفة من المضادات الحيوية التي تُؤثر على نوع مُعين من البكتيريا.

قد تختلف العوامل التي تُحدد المقاومة الطبيعية. على سبيل المثال، قد يكون تركيب الغلاف البروتيني للكائنات الدقيقة غير قادر على مواجهته بواسطة المضاد الحيوي. لكن المضادات الحيوية لا تؤثر إلا على جزيء البروتين، فتدمره وتتسبب في موت الكائن الدقيق. يتطلب تطوير مضادات حيوية فعالة مراعاة تركيب بروتينات البكتيريا التي يستهدفها الدواء.

على سبيل المثال، ترجع مقاومة المضادات الحيوية لدى المكورات العنقودية للأمينوغليكوزيدات إلى حقيقة أن هذه الأخيرة لا تستطيع اختراق الغشاء الميكروبي.

يُغطى سطح الميكروب بالكامل بمستقبلات، ترتبط أنواع معينة منها بـ AMP. يؤدي قلة عدد المستقبلات المناسبة أو غيابها التام إلى عدم حدوث الارتباط، وبالتالي يغيب التأثير المضاد للبكتيريا.

من بين المستقبلات الأخرى، هناك مستقبلات تعمل بمثابة منارة للمضاد الحيوي، تشير إلى موقع البكتيريا. غياب هذه المستقبلات يسمح للكائنات الدقيقة بالاختباء من الخطر على شكل AMP، وهو نوع من التمويه.

تتمتع بعض الكائنات الدقيقة بقدرة طبيعية على إزالة AMP من الخلية بفعالية. تُسمى هذه القدرة بالتدفق، وهي تُميز مقاومة الزائفة الزنجارية للكاربابينيمات.

الآلية الكيميائية الحيوية لمقاومة المضادات الحيوية

بالإضافة إلى الآليات الطبيعية المذكورة أعلاه لتطور مقاومة المضادات الحيوية، هناك آلية أخرى لا ترتبط ببنية الخلية البكتيرية، بل بوظيفتها.

الحقيقة هي أن البكتيريا في الجسم قد تُنتج إنزيمات قد تؤثر سلبًا على جزيئات المادة الفعالة في AMP وتُقلل من فعاليتها. كما تُعاني البكتيريا عند تفاعلها مع هذا المضاد الحيوي، إذ يضعف تأثيرها بشكل ملحوظ، مما يُعطي انطباعًا بالشفاء من العدوى. ومع ذلك، يبقى المريض حاملًا للعدوى البكتيرية لفترة من الوقت بعد ما يُسمى "الشفاء".

في هذه الحالة، نتعامل مع تعديل للمضاد الحيوي، مما يجعله غير فعال ضد هذا النوع من البكتيريا. قد تختلف الإنزيمات التي تنتجها أنواع مختلفة من البكتيريا. تتميز المكورات العنقودية بتخليق بيتا لاكتاماز، مما يُحدث كسرًا في حلقة اللاكتيم في مضادات البنسلين الحيوية. يُمكن أن يُفسر إنتاج أسيتيل ترانسفيراز مقاومة البكتيريا سالبة الجرام للكلورامفينيكول، وما إلى ذلك.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

مقاومة المضادات الحيوية المكتسبة

البكتيريا، كغيرها من الكائنات الحية، ليست بمنأى عن التطور. فاستجابةً للهجمات "العسكرية" ضدها، قد تُغيّر الكائنات الدقيقة بنيتها أو تبدأ في تخليق كمية كبيرة من مادة إنزيمية تُضعف فعالية الدواء، بل وتُدمّره تمامًا. على سبيل المثال، يُؤدي الإنتاج النشط لإنزيم ألانين ترانسفيراز إلى عدم فعالية "السيكلوسرين" ضد البكتيريا التي تُنتجه بكميات كبيرة.

يمكن أن تتطور مقاومة المضادات الحيوية أيضًا نتيجةً لتعديل البنية الخلوية لبروتينٍ يُعدّ أيضًا مستقبلًا لها، والذي يرتبط به AMP. أي أن هذا النوع من البروتين قد يغيب عن كروموسوم البكتيريا أو تتغير خصائصه، مما يُصعّب الاتصال بين البكتيريا والمضاد الحيوي. على سبيل المثال، يُؤدي فقدان أو تعديل البروتين الرابط للبنسلين إلى عدم حساسية تجاه البنسلينات والسيفالوسبورينات.

نتيجةً لتطور وتنشيط الوظائف الوقائية لدى البكتيريا التي سبق أن تعرضت للتأثير التدميري لنوع معين من المضادات الحيوية، تتغير نفاذية غشاء الخلية. ويمكن تحقيق ذلك عن طريق تقليص القنوات التي تخترق من خلالها المواد الفعالة في AMP الخلية. وهذه الخاصية هي التي تُسبب عدم حساسية العقديات لمضادات بيتا لاكتام.

للمضادات الحيوية القدرة على التأثير على عملية الأيض الخلوية للبكتيريا. ونتيجةً لذلك، تعلمت بعض الكائنات الدقيقة الاستغناء عن التفاعلات الكيميائية التي تتأثر بالمضادات الحيوية، وهي آلية منفصلة لتطور مقاومة المضادات الحيوية، الأمر الذي يتطلب مراقبة مستمرة.

أحيانًا تلجأ البكتيريا إلى حيلة معينة. بالالتصاق بمادة كثيفة، تتحد البكتيريا لتشكل مجتمعات تُسمى الأغشية الحيوية. داخل هذه المجتمعات، تكون أقل حساسية للمضادات الحيوية، ويمكنها بسهولة تحمل جرعات قاتلة لبكتيريا واحدة تعيش خارج "الجماعة".

خيار آخر هو توحيد الكائنات الدقيقة في مجموعات على سطح وسط شبه سائل. حتى بعد انقسام الخلايا، يبقى جزء من "عائلة" البكتيريا داخل "المجموعة"، دون أن تتأثر بالمضادات الحيوية.

[ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]

جينات مقاومة المضادات الحيوية

هناك مفهومان للمقاومة الجينية وغير الجينية للأدوية. ونتناول الأخيرة عند دراسة البكتيريا ذات الأيض الخامل، أي غير القابلة للتكاثر في الظروف الطبيعية. يمكن لهذه البكتيريا أن تُطوّر مقاومة للمضادات الحيوية تجاه أنواع معينة من الأدوية، إلا أن هذه القدرة لا تنتقل إلى نسلها، لأنها غير محددة وراثيًا.

هذا أمرٌ شائعٌ في الكائنات الدقيقة المُمرضة المُسببة لمرض السل. قد يُصاب الشخص بالعدوى دون أن يُدرك المرض لسنواتٍ طويلة، حتى تضعف مناعته لسببٍ ما. هذا هو الدافع لتكاثر البكتيريا المُتفطرة وتفاقم المرض. لكن الأدوية نفسها تُستخدم لعلاج السل، لأن ذرية البكتيريا لا تزال حساسةً لها.

وينطبق الأمر نفسه على فقدان البروتين في جدار الخلية للكائنات الدقيقة. لنتذكر، مجددًا، البكتيريا الحساسة للبنسلين. يُثبط البنسلين تخليق البروتين المستخدم في بناء غشاء الخلية. وتحت تأثير مُثبطات مستقبلات الأدينوزين أحادي الأمين من نوع البنسلين، يمكن للكائنات الدقيقة أن تفقد جدار الخلية، الذي يُعدّ البروتين الرابط للبنسلين مادة بناءه. تُصبح هذه البكتيريا مقاومة للبنسلين والسيفالوسبورينات، التي لا تملك بعد ذلك أي شيء ترتبط به. هذه ظاهرة مؤقتة، لا ترتبط بطفرة جينية ولا بانتقال الجين المُعدّل وراثيًا. ومع ظهور جدار الخلية المميز للسلالات السابقة، تختفي مقاومة المضادات الحيوية لدى هذه البكتيريا.

يُقال إن مقاومة المضادات الحيوية الجينية تحدث عندما تحدث تغيرات في الخلايا وعمليات الأيض فيها على مستوى الجينات. يمكن أن تُسبب الطفرات الجينية تغيرات في بنية غشاء الخلية، وتُحفز إنتاج الإنزيمات التي تحمي البكتيريا من المضادات الحيوية، كما تُغير عدد وخصائص مستقبلات الخلايا البكتيرية.

هناك طريقتان لتطور هذه الأحداث: كروموسومية وخارج كروموسومية. إذا حدثت طفرة جينية في الجزء الكروموسومي المسؤول عن الحساسية للمضادات الحيوية، تُسمى مقاومة المضادات الحيوية الكروموسومية. نادرًا ما تحدث هذه الطفرة نفسها، وعادةً ما تكون ناجمة عن تأثير الأدوية، ولكن ليس دائمًا. من الصعب جدًا التحكم في هذه العملية.

يمكن أن تنتقل الطفرات الكروموسومية من جيل إلى جيل، مما يؤدي تدريجيا إلى تشكيل سلالات معينة (أصناف) من البكتيريا المقاومة لمضاد حيوي معين.

تنشأ مقاومة المضادات الحيوية خارج الكروموسومات بسبب عناصر وراثية موجودة خارج الكروموسومات تُسمى البلازميدات. تحتوي هذه العناصر على جينات مسؤولة عن إنتاج الإنزيمات ونفاذية جدران البكتيريا.

غالبًا ما تكون مقاومة المضادات الحيوية نتيجةً للانتقال الجيني الأفقي، عندما تنقل إحدى البكتيريا بعض الجينات إلى جينات أخرى غير نسلها. ولكن في بعض الأحيان، يُمكن ملاحظة طفرات نقطية غير ذات صلة في جينوم العامل المُمرض (بحجم 1 من 10 لكل عملية نسخ للحمض النووي للخلية الأم، والتي تُلاحظ أثناء تضاعف الكروموسوم).

في خريف عام ٢٠١٥، وصف علماء من الصين جين MCR-1، الموجود في أمعاء لحم الخنزير. تكمن خصوصية هذا الجين في إمكانية انتقاله إلى كائنات حية أخرى. وبعد فترة، عُثر على الجين نفسه ليس فقط في الصين، بل في دول أخرى أيضًا (الولايات المتحدة الأمريكية، إنجلترا، ماليزيا، دول أوروبية).

يمكن لجينات مقاومة المضادات الحيوية أن تُحفّز إنتاج إنزيمات لم تُنتج سابقًا في جسم البكتيريا. على سبيل المثال، إنزيم NDM-1 (ميتالو-بيتا-لاكتاماز 1)، الذي اكتُشف في بكتيريا الكلبسيلة الرئوية عام ٢٠٠٨. اكتُشف لأول مرة في بكتيريا من الهند. ولكن في السنوات اللاحقة، وُجد الإنزيم الذي يُعطي مقاومة للمضادات الحيوية لمعظم مُثبطات بيتا لاكتاماز (AMP) أيضًا في الكائنات الدقيقة في دول أخرى (بريطانيا العظمى، باكستان، الولايات المتحدة الأمريكية، اليابان، كندا).

يمكن أن تُظهر الكائنات الدقيقة المُمرضة مقاومةً لبعض الأدوية أو مجموعات المضادات الحيوية، ولمجموعات مختلفة منها. هناك ما يُسمى بمقاومة المضادات الحيوية المتبادلة، عندما تُصبح الكائنات الدقيقة غير حساسة للأدوية التي لها تركيبة كيميائية أو آلية تأثير مماثلة على البكتيريا.

مقاومة المضادات الحيوية للمكورات العنقودية

تُعتبر عدوى المكورات العنقودية من أكثر أنواع العدوى المكتسبة من المجتمع شيوعًا. ومع ذلك، حتى في المستشفيات، يُمكن العثور على حوالي 45 سلالة مختلفة من المكورات العنقودية على أسطح أشياء مختلفة. هذا يعني أن مكافحة هذه العدوى تُمثل تقريبًا المهمة الأساسية للعاملين في مجال الصحة.

تكمن صعوبة هذه المهمة في أن معظم سلالات المكورات العنقودية الذهبية والبشروية، الأكثر ضراوة، مقاومة للعديد من أنواع المضادات الحيوية. ويتزايد عدد هذه السلالات عامًا بعد عام.

إن قدرة المكورات العنقودية على الخضوع لطفرات جينية متعددة تبعًا لبيئة معيشتها تجعلها شبه منيعة. تنتقل الطفرات إلى ذريتها، وتظهر أجيال كاملة من العوامل المعدية المقاومة لمضادات الميكروبات من جنس المكورات العنقودية في فترات زمنية قصيرة.

وتكمن المشكلة الأكبر في السلالات المقاومة للميثيسيلين، والتي تقاوم ليس فقط بيتا لاكتامز (مضادات حيوية بيتا لاكتام: مجموعات فرعية معينة من البنسلين، والسيفالوسبورينات، والكاربابينيمات، والمونوباكتامز)، ولكن أيضًا أنواع أخرى من AMP: التتراسيكلينات، والماكروليدات، واللينكوساميدات، والأمينوغليكوزيدات، والفلوروكينولونات، والكلورامفينيكول.

لفترة طويلة، لم يكن القضاء على العدوى ممكنًا إلا بمساعدة الجليكوببتيدات. حاليًا، يُحل نوع جديد من AMP - أوكسازوليدينونات، ومن أبرزها لينزوليد - مشكلة مقاومة المضادات الحيوية لهذه السلالات من المكورات العنقودية.

[ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]

طرق تحديد مقاومة المضادات الحيوية

عند تطوير أدوية مضادة للبكتيريا جديدة، من المهم جدًا تحديد خصائصها بوضوح: كيفية تأثيرها، والبكتيريا التي تؤثر عليها. ولا يمكن تحديد ذلك إلا من خلال الأبحاث المختبرية.

يمكن إجراء اختبار مقاومة المضادات الحيوية باستخدام مجموعة متنوعة من الأساليب، وأكثرها شيوعًا هي:

• طريقة القرص، أو انتشار AMP في الأجار وفقًا لـ Kirby-Bayer
• طريقة التخفيف التسلسلي
• التعرف الجيني على الطفرات المسببة لمقاومة الأدوية.

تُعتبر الطريقة الأولى الأكثر شيوعًا حاليًا نظرًا لانخفاض تكلفتها وسهولة تطبيقها. يكمن جوهر طريقة الأقراص في وضع السلالات البكتيرية المعزولة نتيجةً للبحث في وسط غذائي ذي كثافة كافية، ثم تغطيتها بأقراص ورقية منقوعة في محلول AMP. يختلف تركيز المضاد الحيوي على الأقراص، لذا عند انتشار الدواء في البيئة البكتيرية، يُمكن ملاحظة تدرج في التركيز. يُمكن استخدام حجم المنطقة الخالية من نمو الكائنات الدقيقة لتقييم نشاط الدواء وحساب الجرعة الفعالة.

اختبار E هو أحد أشكال طريقة القرص. في هذه الحالة، تُستخدم ألواح بوليمرية بدلاً من الأقراص، حيث يُوضع عليها تركيز معين من المضاد الحيوي.

تشمل عيوب هذه الطرق عدم دقة الحسابات المرتبطة باعتماد تدرج التركيز على الظروف المختلفة (كثافة الوسط، درجة الحرارة، الحموضة، محتوى الكالسيوم والمغنيسيوم، إلخ).

تعتمد طريقة التخفيف التسلسلي على تحضير عدة أنواع من وسط سائل أو صلب يحتوي على تركيزات مختلفة من الدواء قيد الدراسة. يُضاف إلى كل نوع كمية معينة من المادة البكتيرية قيد الدراسة. في نهاية فترة الحضانة، يُقيّم نمو البكتيريا أو غيابها. تتيح هذه الطريقة تحديد الحد الأدنى للجرعة الفعالة من الدواء.

يمكن تبسيط الطريقة عن طريق أخذ عينة من وسطين فقط، بحيث يكون تركيزهما أقرب ما يمكن إلى الحد الأدنى المطلوب لتعطيل البكتيريا.

تُعتبر طريقة التخفيف التسلسلي، وبحق، المعيار الذهبي لتحديد مقاومة المضادات الحيوية. ومع ذلك، نظرًا لارتفاع تكلفتها وكثافة عمالتها، فإنها لا تُطبّق دائمًا في مجال الصيدلة المحلية.

توفر طريقة تحديد الطفرات معلومات حول وجود جينات معدلة في سلالة بكتيرية معينة تساهم في تطوير مقاومة المضادات الحيوية لأدوية محددة، وفي هذا الصدد، تنظيم المواقف الناشئة مع الأخذ في الاعتبار تشابه المظاهر الظاهرية.

تتميز هذه الطريقة بالتكلفة العالية لأنظمة الاختبار اللازمة لتطبيقها، ومع ذلك فإن قيمتها في التنبؤ بالطفرات الجينية في البكتيريا لا يمكن إنكارها.

مهما كانت فعالية الطرق المذكورة أعلاه لدراسة مقاومة المضادات الحيوية، فإنها لا تعكس الصورة الكاملة لما ستتكشفه الكائنات الحية. وإذا أخذنا في الاعتبار أيضًا أن جسم كل شخص فريد من نوعه، وأن عمليات توزيع واستقلاب الأدوية قد تختلف فيه، فقد تكون الصورة التجريبية بعيدة كل البعد عن الواقع.

طرق التغلب على مقاومة المضادات الحيوية

مهما كانت جودة الدواء، فنظرًا لموقفنا الحالي من العلاج، لا يمكننا استبعاد احتمال تغير حساسية الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض تجاهه في مرحلة ما. كما أن تطوير أدوية جديدة بنفس المكونات الفعالة لا يحل مشكلة مقاومة المضادات الحيوية. كما أن حساسية الكائنات الدقيقة للأجيال الجديدة من الأدوية تضعف تدريجيًا مع كثرة الوصفات الطبية غير المبررة أو الخاطئة.

من الإنجازات الرائدة في هذا الصدد اختراع الأدوية المركبة، والتي تُسمى أدوية محمية. ويُبرر استخدامها في مواجهة البكتيريا التي تُنتج إنزيمات تُدمر المضادات الحيوية التقليدية. ويتم تعزيز فعالية المضادات الحيوية الشائعة بإضافة عوامل خاصة إلى تركيبة الدواء الجديد (مثل مثبطات الإنزيمات التي تُشكل خطرًا على نوع معين من AMP)، والتي تُوقف إنتاج البكتيريا لهذه الإنزيمات وتمنع إزالة الدواء من الخلية بواسطة مضخة غشائية.

يُستخدم حمض الكلافولانيك أو السولباكتام عادةً كمثبطات لبيتا لاكتاماز. ويُضاف إلى المضادات الحيوية بيتا لاكتام، مما يزيد من فعالية هذه الأخيرة.

يُطوَّر حاليًا أدويةٌ لا تقتصر على البكتيريا الفردية فحسب، بل تشمل أيضًا تلك التي توحدت في مجموعات. لا يمكن مكافحة البكتيريا في الأغشية الحيوية إلا بعد تدميرها وإطلاق الكائنات الحية المرتبطة سابقًا ببعضها البعض عبر إشارات كيميائية. وفيما يتعلق بإمكانية تدمير الأغشية الحيوية، يدرس العلماء استخدام نوعٍ من الأدوية، مثل العاثيات.

ويتم مكافحة "المجموعات" البكتيرية الأخرى عن طريق نقلها إلى بيئة سائلة، حيث تبدأ الكائنات الحية الدقيقة في الوجود بشكل منفصل، والآن يمكن محاربتها بالأدوية التقليدية.

عند مواجهة ظاهرة المقاومة أثناء العلاج بالدواء، يلجأ الأطباء إلى وصف أدوية متنوعة فعالة ضد البكتيريا المعزولة، ولكن بآليات تأثير مختلفة على البكتيريا المسببة للأمراض. على سبيل المثال، يستخدمون أدوية ذات تأثير قاتل للبكتيريا ومضاد لها في آن واحد، أو يستبدلون دواءً بآخر من مجموعة مختلفة.

الوقاية من مقاومة المضادات الحيوية

الهدف الرئيسي من العلاج بالمضادات الحيوية هو القضاء التام على البكتيريا المسببة للأمراض في الجسم. ولا يمكن تحقيق هذه المهمة إلا من خلال وصف مضادات حيوية فعالة.

تُحدَّد فعالية الدواء من خلال نطاق نشاطه (سواءً كان العامل المُمْرِض المُحدَّد مُدرجًا في هذا النطاق)، وقدرته على التغلب على آليات مقاومة المضادات الحيوية، ونظام الجرعات المُختار على النحو الأمثل للقضاء على البكتيريا المُمْرِضة. بالإضافة إلى ذلك، عند وصف الدواء، يجب مراعاة احتمالية حدوث آثار جانبية وتوافر العلاج لكل مريض على حدة.

لا يُمكن مراعاة جميع هذه الجوانب في النهج التجريبي لعلاج الالتهابات البكتيرية. لذا، يتطلب الأمر احترافية عالية من الطبيب ورصدًا مستمرًا للمعلومات المتعلقة بالالتهابات والأدوية الفعالة لمكافحتها، حتى لا تكون الوصفة الطبية غير مبررة ولا تؤدي إلى ظهور مقاومة للمضادات الحيوية.

إن إنشاء المراكز الطبية المجهزة بمعدات عالية التقنية يجعل من الممكن ممارسة العلاج السببي، عندما يتم التعرف على العامل الممرض لأول مرة في فترة زمنية أقصر، ثم يتم وصف دواء فعال.

يمكن أيضًا اعتبار الوقاية من مقاومة المضادات الحيوية بمثابة ضبط لوصف الأدوية. على سبيل المثال، في حالة التهابات الجهاز التنفسي الحادة (ARVI)، لا يُبرر وصف المضادات الحيوية بأي شكل من الأشكال، ولكنه يُسهم في تطوير مقاومة للمضادات الحيوية لدى الكائنات الدقيقة التي تكون في حالة "كامنة" مؤقتًا. والحقيقة هي أن المضادات الحيوية قد تُضعف جهاز المناعة، مما يُؤدي بدوره إلى تكاثر عدوى بكتيرية كامنة داخل الجسم أو دخوله من الخارج.

من الضروري جدًا أن تتوافق الأدوية الموصوفة مع الهدف المطلوب تحقيقه. حتى الأدوية الموصوفة للوقاية يجب أن تتمتع بجميع الخصائص اللازمة للقضاء على البكتيريا المسببة للأمراض. قد لا يؤدي اختيار دواء عشوائيًا إلى عدم تحقيق التأثير المتوقع فحسب، بل قد يؤدي أيضًا إلى تفاقم الوضع من خلال تطوير مقاومة نوع معين من البكتيريا للدواء.

يجب إيلاء اهتمام خاص للجرعة. الجرعات الصغيرة غير الفعّالة في مكافحة العدوى قد تؤدي إلى ظهور مقاومة للمضادات الحيوية لدى الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض. ولكن يجب عدم الإفراط في استخدامها، لأن العلاج بالمضادات الحيوية قد يُسبب آثارًا سامة وتفاعلات تأقية تُشكل خطرًا على حياة المريض، خاصةً إذا أُجري العلاج في العيادات الخارجية دون إشراف طبي.

ينبغي على وسائل الإعلام توعية الناس بمخاطر التطبيب الذاتي بالمضادات الحيوية، وكذلك عدم اكتمال العلاج، حيث لا تموت البكتيريا، بل يقل نشاطها مع تطور آلية مقاومة المضادات الحيوية. الأدوية الرخيصة غير المرخصة، التي تروج لها شركات الأدوية غير القانونية كبدائل اقتصادية للأدوية الحالية، لها نفس التأثير.

يُعتبر الرصد المستمر للعوامل المعدية الموجودة وتطور مقاومتها للمضادات الحيوية إجراءً فعالاً للغاية للوقاية من مقاومة المضادات الحيوية، ليس فقط على مستوى المناطق أو الأقاليم، بل أيضًا على المستوى الوطني (وحتى العالمي). ولكن للأسف، لا يسعنا إلا أن نحلم بتحقيق ذلك.

في أوكرانيا، لا يوجد نظامٌ لمكافحة العدوى بحد ذاته. لم تُعتمد سوى أحكامٍ فردية، منها قانونٌ (عام ٢٠٠٧!) يتعلق بمستشفيات التوليد، ينص على تطبيق أساليب مختلفة لمراقبة العدوى المكتسبة من المستشفيات. لكن الأمر كله يتعلق بالجوانب المالية، ومثل هذه الدراسات لا تُجرى عادةً محليًا، ناهيك عن أطباء من فروع طبية أخرى.

في الاتحاد الروسي، عولجت مشكلة مقاومة المضادات الحيوية بمسؤولية أكبر، ويُعد مشروع "خريطة مقاومة مضادات الميكروبات في روسيا" دليلاً على ذلك. وشاركت منظمات كبرى، مثل معهد أبحاث العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات، والرابطة الأقاليمية لعلم الأحياء الدقيقة والعلاج الكيميائي المضاد للميكروبات، بالإضافة إلى المركز العلمي والمنهجي لرصد مقاومة مضادات الميكروبات، الذي أُنشئ بمبادرة من الوكالة الفيدرالية للصحة والتنمية الاجتماعية، في إجراء البحوث في هذا المجال، وجمع المعلومات وتنظيمها لملء خريطة مقاومة المضادات الحيوية.

يتم تحديث المعلومات المقدمة ضمن المشروع باستمرار وتكون متاحة لجميع المستخدمين الذين يحتاجون إلى معلومات حول قضايا مقاومة المضادات الحيوية والعلاج الفعال للأمراض المعدية.

إن فهم أهمية مسألة تقليل حساسية الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض وإيجاد حل لها يأتي تدريجيًا اليوم. وهذه بالفعل الخطوة الأولى نحو مكافحة مشكلة "مقاومة المضادات الحيوية" بفعالية. وهذه الخطوة بالغة الأهمية.