الركود الصفراوي - التسبب في الإصابة بالركود الصفراوي

من الواضح أن ركود الصفراء ناتج عن انسداد ميكانيكي بحصوة أو تضيق في القناة. تُسبب الأدوية والهرمونات وتسمم الدم تلفًا في الهيكل الخلوي وغشاء الخلايا الكبدية.

كما هو معروف فإن عملية تكوين العصارة الصفراوية تتضمن عمليات النقل المعتمدة على الطاقة التالية:

• التقاط مكونات الصفراء (الأحماض الصفراوية والأيونات العضوية وغير العضوية) بواسطة الخلايا الكبدية؛
• انتقالها عبر الغشاء الجيبي إلى الخلايا الكبدية؛
• الإخراج من خلال الغشاء القنوي إلى الشعيرات الصفراوية.

يعتمد نقل مكونات الصفراء على الأداء الطبيعي لبروتينات الناقل الخاصة للأغشية الجيبية والقنوية.

يعتمد تطور ركود الصفراء داخل الكبد على اضطرابات في آليات النقل:

• اختلال تركيب بروتينات النقل أو وظيفتها تحت تأثير العوامل المسببة؛
• ضعف نفاذية أغشية الخلايا الكبدية والقنوات الصفراوية؛
• انتهاك سلامة الأنابيب.

في حالة ركود الصفراء خارج الكبد، يعود الدور الرئيسي إلى اضطراب تدفق الصفراء وزيادة الضغط في القنوات الصفراوية.

نتيجة لهذه العمليات، يحدث ركود صفراوي وتصبح مكونات الصفراء قادرة على دخول الدم بكميات زائدة.

^قد يصاحب التغيرات في سيولة الغشاء ونشاط ^إنزيم الصوديوم والبوتاسيوم -ATPase تطور ركود صفراوي. يقلل إيثينيل إستراديول من سيولة الأغشية البلازمية الجيبية. في تجربة ^{على الفئران، يمكن منع تأثير إيثينيل إستراديول عن طريق إدخال إس-أدينوسيل ميثيونين، وهو مانح لمجموعة الميثيل يؤثر على سيولة الغشاء.}يثبط الذيفان الداخلي للإشريكية القولونية نشاط إنزيم الصوديوم^{والبوتاسيوم} -ATPase ، ويبدو أنه يعمل بشكل مشابه لإيثينيل إستراديول.

يمكن أن تتأثر سلامة الغشاء القنوي بتلف الخيوط الدقيقة (المسؤولة عن توتر وانقباض القنيات) أو الوصلات الضيقة. يحدث ركود الصفراء تحت تأثير الفالويدين نتيجةً لتفكك خيوط الأكتين الدقيقة. يؤثر الكلوربرومازين أيضًا على بلمرة الأكتين. يؤثر السيتوكالازين ب والأندروجينات سلبًا على الخيوط الدقيقة، مما يقلل من انقباض القنيات. يؤدي تمزق الوصلات الضيقة (تحت تأثير الإستروجين والفالويدين) إلى اختفاء الحاجز الفاصل بين خلايا الكبد، ودخول جزيئات كبيرة من مجرى الدم مباشرةً إلى القنيات، وارتجاع المواد الصفراوية المذابة إلى الدم. تجدر الإشارة إلى أن العامل نفسه يمكن أن يؤثر على عدة آليات لتكوين الصفراء.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

الآليات الخلوية المحتملة لركود الصفراء

تكوين الدهون/سيولة الغشاء	إنهم يتغيرون
Na + ، K + -ATPase/بروتينات النقل الأخرى	مثبط
الهيكل الخلوي	إنه ينهار
سلامة الأنابيب (الأغشية، الوصلات الضيقة)	لقد تم انتهاكه

يعتمد النقل الحويصلي على الأنابيب الدقيقة، والتي يمكن أن يُعطّل الكولشيسين والكلوربرومازين سلامتها. يُؤدي عدم كفاية إفراز الأحماض الصفراوية في الأنابيب أو تسربها منها إلى عرقلة تدفق الصفراء المعتمد على الأحماض الصفراوية. كما يُسهّل اختلال الدورة المعوية الكبدية للأحماض الصفراوية ذلك. يُثبّط السيكلوسبورين أ بروتين نقل الأحماض الصفراوية المعتمد على ATP في الغشاء القنوي.

تُلاحظ تغيرات في تدفق الصفراء في حالات تلف القناة الصفراوية الناتج عن الالتهاب وتدمير الظهارة، إلا أن هذه التغيرات ثانوية وليست أولية. يتطلب دور الاضطرابات في منظم التوصيل عبر الغشاء للخلايا الظهارية للقنوات في التليف الكيسي مزيدًا من الدراسة. في التهاب القناة الصفراوية المصلب الأولي، لا تُلاحظ طفرات جينية أكثر من المجموعة الضابطة.

بعض الأحماض الصفراوية التي تتراكم في حالة الركود الصفراوي قد تُلحق الضرر بالخلايا وتزيد من حدته. إعطاء أحماض صفراوية أقل سمية (حمض توروكينوديوكسيكوليك) له تأثير وقائي. عند تعرض خلايا الكبد لدى الفئران لأحماض صفراوية كارهة للماء (حمض توروكينوديوكسيكوليك)، يُلاحظ تكوّن جذور حرة الأكسجين في الميتوكوندريا. يُقلل تلف خلايا الكبد عن طريق نقل بروتينات نقل الأحماض الصفراوية عبر القنوات إلى الغشاء القاعدي الجانبي، مما يُغير قطبية الخلايا الكبدية واتجاه نقل الأحماض الصفراوية، ويمنع تراكم الأحماض الصفراوية في السيتوبلازم.

الشكل المرضي لمرض ركود الصفراء

بعض التغيرات تحدث مباشرةً نتيجةً للركود الصفراوي، وتعتمد على مدته. وترد في الفصول ذات الصلة التغيرات المورفولوجية التي تميز بعض الأمراض المصاحبة للركود الصفراوي.

بالفحص المجهري، يكون الكبد في حالة الركود الصفراوي متضخمًا، أخضر اللون، ذو حافة مستديرة. في المراحل المتأخرة، تظهر العقد على سطحه.

يكشف المجهر الضوئي عن ركود ملحوظ للبيليروبين في خلايا الكبد، وخلايا كوبفر، وأنابيب المنطقة 3. ويمكن رصد ضمور "ريشي" في خلايا الكبد (يبدو أنه ناتج عن تراكم الأحماض الصفراوية)، وخلايا رغوية محاطة بتجمعات من الخلايا وحيدة النواة. أما نخر خلايا الكبد، وتجددها، وفرط تنسجها العقدي، فهي نادرة.

في المسالك البوابية للمنطقة 1، يُكتشف تكاثر القنوات الصفراوية نتيجةً للتأثير المولد للأحماض الصفراوية. تتحول الخلايا الكبدية إلى خلايا القناة الصفراوية، مُشكّلةً غشاءً قاعديًا. قد يصاحب إعادة امتصاص مكونات الصفراء بواسطة الخلايا القنوية تكوين حصوات دقيقة.

في حالة انسداد القنوات الصفراوية، تتطور تغيرات في خلايا الكبد بسرعة كبيرة. تُكتشف علامات الركود الصفراوي بعد 36 ساعة. في البداية، يُلاحظ تكاثر القنوات الصفراوية، ثم يتطور تليف في المسالك البوابية. بعد حوالي أسبوعين، لا تعتمد درجة التغيرات في الكبد على مدة الركود الصفراوي. تُشير البحيرات الصفراوية إلى تمزقات في القنوات الصفراوية بين الفصيصات.

في التهاب القناة الصفراوية البكتيري الصاعد، توجد مجموعات من الكريات البيضاء متعددة الأشكال في القنوات الصفراوية والجيوب الأنفية.

يتطور التليف في المنطقة ١. وعند شفاء الركود الصفراوي، يتطور التليف عكسيًا. وعندما يتوسع التليف في المنطقة ١ وتندمج مناطق التليف في المناطق المجاورة، توجد المنطقة ٣ في حلقة من النسيج الضام. لا تتغير العلاقة بين الوريد الكبدي والوريد البابي في المراحل المبكرة من المرض، ولكنها تتعطل في تليف الكبد الصفراوي. ويمكن أن يؤدي استمرار التليف حول القناة الصفراوية إلى اختفاء لا رجعة فيه للقنوات الصفراوية.

يرتبط الوذمة والتهاب المنطقة 1 بالارتجاع الصفراوي اللمفاوي وتكوين الليكوترينات. كما يمكن أن تتكون أجسام مالوري هنا. يُكتشف البروتين الرابط للنحاس في الخلايا الكبدية المحيطة بالبوابة الكلوية عند صبغه بالأورسين.

تُعبَّر مستضدات HLA من الفئة الأولى عادةً على خلايا الكبد. وتتضارب التقارير حول تعبير مستضدات HLA من الفئة الثانية على خلايا الكبد. لا توجد هذه المستضدات على سطح خلايا الكبد لدى الأطفال الأصحاء، ولكن تُكتَشف لدى بعض المرضى المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي وأمراض الكبد المناعية الذاتية.

مع ركود صفراوي طويل الأمد، يتطور تليف الكبد الصفراوي. تندمج حقول الأنسجة الليفية في المناطق البوابية، مما يؤدي إلى تقلص حجم الفصيصات. يربط تليف الجسر بين المسالك البوابية والمناطق المركزية، ويتطور التجدد العقدي للخلايا الكبدية. في حالة انسداد القناة الصفراوية، نادرًا ما يحدث تليف الكبد الحقيقي. في حالة الضغط الكامل على القناة الصفراوية المشتركة بواسطة ورم سرطاني في رأس البنكرياس، يموت المرضى قبل أن يبدأ التجدد العقدي. يتطور تليف الكبد الصفراوي المصاحب للانسداد الصفراوي الجزئي مع تضيقات في القنوات الصفراوية والتهاب القناة الصفراوية المصلب الأولي.

في تليف الكبد الصفراوي، يكون الكبد أكبر حجمًا وأكثر اخضرارًا من أنواع تليف الكبد الأخرى. وتكون العُقيدات على سطح الكبد واضحة المعالم (غير مُتآكلة). ومع شفاء الركود الصفراوي، يختفي تليف الكبد البابي وتراكمات الصفراء تدريجيًا.

التغيرات المجهرية الإلكترونية في القنوات الصفراوية غير نوعية، وتشمل التمدد، والوذمة، والسماكة، والالتواء، وفقدان الزغيبات. ولوحظ تكوُّن فجوات في جهاز جولجي، وتضخم في الشبكة الإندوبلازمية، وتكاثر الليزوزومات التي تحتوي على النحاس مع البروتين. وتُعطي الحويصلات المحيطة بالقنوات الصفراوية التي تحتوي على الصفراء خلايا الكبد مظهرًا "ريشيًا" في المجهر الضوئي.

جميع التغيرات المذكورة أعلاه غير محددة ولا تعتمد على مسببات ركود الصفراء.

التغيرات في الأعضاء الأخرى في حالة الركود الصفراوي

يتضخم الطحال ويتصلب نتيجة فرط تنسج الجهاز الشبكي البطاني وزيادة عدد الخلايا وحيدة النواة. يتطور ارتفاع ضغط الدم البابي في المرحلة المتأخرة من تليف الكبد.

تكون محتويات الأمعاء ضخمة وذات مظهر دهني. في حالة الانسداد التام للقنوات الصفراوية، يُلاحظ تغير لون البراز.

الكلى مُتَوَذِّمَة ومُصْبَغَة بالصفراء. في الأنابيب البعيدة والقنوات الجامعة، توجد قوالب تحتوي على البيليروبين. قد تكون القوالب مُسْتَخْرَجَة بكثرة من الخلايا، مما يُدمِّر الظهارة الأنبوبية. يُظهِر هذا المرض وذمة وتسللًا التهابيًا في النسيج الضام. لا يُلاحَظ تكوُّن ندبة.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]