هشاشة العظام وهشاشة العظام

تُعدّ دراسة العلاقة بين هشاشة العظام وأمراض المفاصل الروماتيزمية ذات أهمية بالغة، ليس فقط لأطباء الروماتيزم، بل أيضًا للمتخصصين في مجالات الطب الأخرى. فإلى جانب الالتهاب والعلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويد، وهما العاملان الأكثر شيوعًا المؤديان إلى تطور هشاشة العظام الثانوية في أمراض المفاصل الروماتيزمية، هناك العديد من العوامل الأخرى التي تؤثر على ظهور متلازمة هشاشة العظام لدى هذه الفئة من المرضى، مثل التثبيت، والأمراض المصاحبة، وخاصةً الغدد الصماء، وغيرها.

هناك عدد من العوامل المشتركة التي تزيد من احتمالية الإصابة بكل من هشاشة العظام وهشاشة العظام - الجنس الأنثوي، والتقدم في السن، والاستعداد الوراثي (التجمع العائلي لجين الكولاجين من النوع الأول، إلخ)، ونقص هرمون الإستروجين وفيتامين د، إلخ. يتم تشخيص هشاشة العظام لدى كل خمس نساء تبلغ أعمارهن 75 عامًا، ويُلاحظ هشاشة العظام لدى شخص واحد من كل 10 أشخاص فوق سن الخمسين، وشخص واحد من كل شخصين فوق سن 75 عامًا. يلعب كلا المرضين دورًا مهمًا في تدهور الصحة العامة، مما يؤدي إلى الإعاقة المبكرة وانخفاض متوسط العمر المتوقع.

هشاشة العظام هو مرض يصيب الهيكل العظمي ويتميز بانخفاض كتلة العظام والتغيرات الدقيقة في بنية أنسجة العظام، مما يؤدي إلى زيادة هشاشة العظام وخطر الإصابة بالكسور (مؤتمر هشاشة العظام، كوبنهاجن، 1990).

وفقًا لخبراء منظمة الصحة العالمية، تُصنّف هشاشة العظام ثالث أهم المشاكل الطبية والاجتماعية في عصرنا بعد أمراض القلب والأوعية الدموية وداء السكري، ويُعدّ، وفقًا لبعض الباحثين، أكثر أمراض التمثيل الغذائي شيوعًا وخطورةً في الهيكل العظمي البشري. ويعود ذلك في المقام الأول إلى كثرة حدوث مضاعفاتها وشدتها، ومن أهمها كسور العظام المرضية، بما في ذلك كسور انضغاط الفقرات، وكسور عظام الساعد البعيدة، وكسر عنق الفخذ، وغيرها. تؤدي هذه المضاعفات إلى الإعاقة، وغالبًا إلى الوفاة المبكرة للمرضى نتيجةً لاضطرابات مصاحبة في الجهازين القلبي الوعائي والتنفسي. على سبيل المثال، يبلغ خطر الإصابة بكسر عنق الفخذ لدى النساء في سن الخمسين 15.6%، وهو أعلى من خطر الإصابة بسرطان الثدي (9%). وفي الوقت نفسه، فإن خطر الوفاة مُقارب (2.8%). ووفقًا لمنظمة الصحة العالمية، فإن ما يقرب من 25% من النساء دون سن 65 عامًا يُعانين بالفعل من كسور انضغاط الفقرات، و20% يُعانين من كسور عظام الساعد. علاوةً على ذلك، يزداد خطر الإصابة بالكسور غير الرضحية (العفوية) في العمود الفقري وعظم الكعبرة لدى مرضى هشاشة العظام (32% و15.6% على التوالي). في العقود الأخيرة، اكتسبت مشكلة هشاشة العظام أهمية طبية واجتماعية خاصة نظرًا للشيخوخة الكبيرة لسكان الدول المتقدمة، وما يصاحبها من زيادة في عدد النساء في سن اليأس.

مشكلة هشاشة العظام ذات صلة أيضًا في أوكرانيا بسبب الشيخوخة الكبيرة للسكان - 13.2 مليون (25.6٪) هم أشخاص تبلغ أعمارهم 55 عامًا فأكثر، فضلاً عن نسبة عالية من الأشخاص الذين يعيشون في مناطق ملوثة بالإشعاع ولديهم نظام غذائي غير متوازن. أظهرت نتائج الدراسات التي أجريت في معهد الشيخوخة التابع لأكاديمية العلوم الطبية في أوكرانيا أنه من 30 إلى 80 عامًا، تنخفض الكثافة المعدنية للأنسجة العظمية المدمجة (CBT) لدى النساء بنسبة 27٪، ولدى الرجال - بنسبة 22٪، و CBT الإسفنجية - بنسبة 33 و 25٪، على التوالي. وهذا يؤدي إلى زيادة كبيرة في خطر الإصابة بالكسور وزيادة حقيقية في عددها. مع الأخذ في الاعتبار بيانات الدراسات الوبائية والديموغرافية في أوكرانيا، يمكن التنبؤ بأن خطر الإصابة بالكسور موجود لدى 4.4 مليون امرأة و 235 ألف رجل؛ بإجمالي 4.7 مليون، أو 10.7٪ من إجمالي السكان.

في الخارج، تطورت مشكلة هشاشة العظام بشكل نشط منذ ستينيات القرن العشرين، وهي من أغلى البرامج الطبية: علاج مرضى هشاشة العظام ومضاعفاتها عملية طويلة، وليست فعالة دائمًا، وتتطلب تكاليف مادية باهظة. إذا بلغ تمويل هذا البرنامج في الولايات المتحدة 10 مليارات دولار عام 1994، فإن تكلفته قد ترتفع إلى 62 مليار دولار عام 2020، وفقًا للخبراء. لذا، فإن الحاجة إلى الوقاية من هشاشة العظام ومضاعفاتها وعلاجها أمرٌ لا شك فيه، ويعتمد نجاح الوقاية على توقيت تشخيص المرض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

اضطرابات في نظام إعادة تشكيل أنسجة العظام كسبب لهشاشة العظام

من منظور علم العظام الحديث، تُدرس العظام كعضو في الجهاز العضلي الهيكلي، حيث يتحدد شكلها وبنيتها بالوظائف التي يتكيف معها كلٌّ من التركيبين العياني والمجهري. تتكون العظام من مادة قشرية (متماسكة) وإسفنجية (في الهيكل العظمي، تُشكل 80% و20% على التوالي)، ويعتمد محتواها على شكل العظام. يُعد نسيج العظام احتياطيًا متحركًا من الأملاح المعدنية، وفي عملية أيض نسيج العظام، تبلغ نسبة المادة المتماسكة حوالي 20%، والإسفنجية حوالي 80%.

العناصر الخلوية في أنسجة العظام التي تشارك في التبادل المستمر للمكونات المعدنية والعضوية بين مصفوفة العظام وسوائل الأنسجة مع الامتصاص الخلوي لمادة العظام كمكون أساسي لمثل هذا التبادل هي الخلايا العظمية (التي تشكل العظام) والخلايا الناقضة للعظام (التي تدمر العظام) والخلايا العظمية.

يشهد العظم تجديدًا مستمرًا طوال حياة الإنسان، يتمثل في امتصاص أجزاء منفصلة من الهيكل العظمي، مع تكوين نسيج عظمي جديد (إعادة تشكيل) في وقت واحد تقريبًا. يُعاد بناء ما بين 2% و10% من كتلة الهيكل العظمي سنويًا، وهذه إعادة التشكيل الداخلية موضعية ولا تُغير هندسة العظام أو حجمها. وهذا أمر شائع لدى البالغين، بينما يتميز العظم النامي بالتكوين الشكلي - أي النمو في الطول والعرض.

تحدث إعادة البناء في مناطق عظمية متفرقة - ما يُسمى بوحدات إعادة البناء، والتي يصل عددها إلى مليون وحدة في أي وقت. يستغرق امتصاص 100 ميكرومتر من العظم حوالي 30 يومًا، ويحدث استبدال هذه الكتلة العظمية بعظم جديد في غضون 90 يومًا، أي أن دورة إعادة البناء الكاملة هي 120 يومًا. على مستوى الأنسجة، تُحدد العمليات الأيضية في الهيكل العظمي من خلال العدد الإجمالي لوحدات إعادة البناء النشطة (عادةً حوالي مليون وحدة) وتوازن إعادة البناء - نسبة كمية العظام المُمتصة والعظام المُشكلة حديثًا في كل وحدة. تحدث عملية إعادة بناء أنسجة العظام بنشاط أكبر بكثير في العظام الإسفنجية منها في العظام القشرية.

لدى الشباب الأصحاء عمليًا، يبقى معدل إعادة بناء العظام في وحدات إعادة البناء ثابتًا: كمية أنسجة العظام التي تمتصها الخلايا الناقضة للعظم تعادل تقريبًا الكمية التي تشكلها الخلايا البانية للعظم. يؤدي اختلال عملية إعادة البناء، وهيمنة عمليات الامتصاص على عمليات تكوين العظم، إلى انخفاض كتلة أنسجة العظم واختلال بنيتها. يتميز هشاشة العظام اللاإرادية بانخفاض تكوين العظام، بينما يُلاحظ في عدد من الأمراض التي تسبب نقصًا ثانويًا في كثافة العظام زيادة في امتصاص العظم.

لذا، يُعتبر هشاشة العظام نتيجةً لاضطراب في عمليات إعادة تشكيل أنسجة العظام، وعادةً ما تظهر أولاً في النسيج الإسفنجي الأكثر نشاطًا أيضيًا، حيث يتناقص عدد وسمك الصفائح، وتزداد الفجوات بينها نتيجةً لثقب الصفائح. تنجم هذه التغيرات عن اضطرابات في التوازن بين عمق التجاويف المُمتصة وسمك الصفائح المُتشكلة حديثًا.

تتحكم عدة عوامل جهازية ومحلية في عملية إعادة تشكيل أنسجة العظام، والتي تُشكل معًا نظامًا من التفاعلات يتكرر مرارًا وتكرارًا على مستويات مختلفة. تؤثر العوامل الجهازية على إطلاق وتنشيط العوامل المحلية، والتي بدورها تُؤثر على القشرة الذاتية أو القشرة المجاورة للأنسجة العظمية.

العوامل المؤثرة على إعادة تشكيل أنسجة العظام

العوامل النظامية

العوامل المحلية

1. الهرمونات: هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) الكالسيتونين هرمونات الغدة الدرقية الإستروجينات الأندروجينات الجلوكوكورتيكوستيرويدات (GCS) هرمون النمو (هرمون النمو؟) 2. عوامل أخرى: فيتامين د ؟؟؟

منترلوكينز عامل نخر الورم (-ألفا، -بيتا) معدل الخصوبة الإجمالي (-ألفا، -بيتا) الطيران الآلي عوامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية فرف A2-ميكروغلوبولين السائل الدماغي الشوكي البلعمي السائل الدماغي الشوكي للخلايا الحبيبية والبلعمية مرتبط بهرمونات الغدة جار الدرقية الببتيدات إنترفيرون يو البروستاجلاندين بروتينات تكوين العظام ببتيد معوي فعال للأوعية الدموية ببتيد بوساطة جين الكالسيتونين بروتين مصفوفة العظام الكبيرة عوامل أخرى؟

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الأسباب الغذائية لهشاشة العظام

من المعروف أن العديد من العوامل الغذائية تُسبب هشاشة العظام. إليك أهمها.

تتضمن بعض العوامل الغذائية التي تزيد من خطر الإصابة بهشاشة العظام ما يلي:

• انتهاكات غذائية مختلفة
• عدم تناول كمية كافية من الكالسيوم من الطعام
• عدم تناول كمية كافية من فيتامين د
• نظام غذائي غني بالبروتين أو غني بالفوسفات
• الكافيين
• نظام غذائي عالي الصوديوم
• الكحول
• انخفاض تناول الفلورايد
• الاسقربوط
• نقص فيتامينات _ب6 ، ب2 _، ك
• نقص العناصر الدقيقة (البورون، الزنك، الخ).

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

اضطرابات في توازن الكالسيوم أو نقصه

يُقرّ معظم العلماء الآن بأن هشاشة العظام مرضٌ يعتمد على الكالسيوم. من بين 1-1.7 كجم من الكالسيوم الموجود في جسم الشخص البالغ، يشكّل الهيكل العظمي 99%، بينما يدور 1% في السائل بين الخلايا. تبلغ الحاجة اليومية من الكالسيوم العنصري ما لا يقل عن 1100-1500 ملغ، وهو ضروريٌّ للأداء الطبيعي للأعضاء والأجهزة المشاركة في استقلاب معادن العظام: الجهاز الهضمي، والكبد، والكلى، ومصل الدم، والسائل الخلالي.

يحدث نقص الكالسيوم بسبب نقص التغذية أو ضعف الامتصاص المعوي أو زيادة الإخراج. العوامل المهمة هي انخفاض امتصاص الكالسيوم وانخفاض تركيزات الكالسيتريول ومقاومة الأنسجة المستهدفة له. ونتيجة لذلك، يزداد امتصاص العظام لمعادلة توازن الكالسيوم. ومع ذلك، فإن الاختلافات في تناول الكالسيوم في مناطق مختلفة من العالم لا يمكن أن تفسر الفرق في خطر الكسور بين السكان. وبالتالي، فإن كسور عظم الفخذ شائعة جدًا في البلدان ذات تناول الكالسيوم العالي، مثل الدول الاسكندنافية وهولندا، والعكس صحيح، فإن عددها أقل في البلدان ذات تناول الكالسيوم المنخفض. تؤكد هذه الحقيقة التسبب المعقد في هشاشة العظام، والذي يتضمن آلية تعتمد على الكالسيوم. قد يحدث فقدان متسارع للعظام بسبب زيادة حساسية أنسجة العظام لهرمون الغدة جار الدرقية، وفي بعض الحالات، بسبب انخفاض حساسية ألفا هيدروكسيلاز الكلوي له. ونتيجة لإعادة تشكيل العظام المتسارعة، يصبح التوازن الهيكلي سلبيًا؛ بالإضافة إلى ذلك، بسبب عدم كفاية تكوين 1,25-(OH) ₂ D _3، يتم تقليل امتصاص الكالسيوم في الأمعاء.

قد يكون سبب التغيرات في حساسية هرمون الغدة جار الدرقية في الأعضاء المستهدفة هو نقص هرمون الاستروجين، وخاصة في فترة ما بعد انقطاع الطمث.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

الجوانب العمرية في هشاشة العظام

يشير معظم الباحثين حاليًا إلى أهمية كتلة العظام التي تتشكل خلال فترة التكوين الهيكلي النشط وتحقيق ما يسمى كتلة العظام القصوى - PBM (في الأدبيات الأجنبية - كتلة العظام القصوى). أظهر تحليل الحالة الهيكلية والوظيفية لأنسجة العظام لدى الأطفال والمراهقين في أوكرانيا استنادًا إلى قياس كثافة الموجات فوق الصوتية وبيانات OFA أن الزيادة الرئيسية في كتلة العظام تحدث لدى الأطفال من كلا الجنسين الذين تتراوح أعمارهم بين 10 و 14 عامًا. تعد كتلة العظام القصوى، التي تعتمد على العديد من العوامل، عاملاً مهمًا في تحديد الحالة الهيكلية والوظيفية للجهاز الهيكلي لدى كبار السن، وتطور هشاشة العظام اللاإرادية (بعد انقطاع الطمث والشيخوخة) ومضاعفاتها. وفقًا لـ PI Meunier et al. (1997)، فإن انخفاض كتلة العظام الأولية يسبب هشاشة العظام في 57٪ من الحالات. تدعم هذه النظرية حدوث هشاشة العظام بشكل أقل في السكان ذوي كتلة العظام العالية، مثل العرق الزنجي.

في الخارج، تُجرى منذ أكثر من 20 عامًا دراسة مؤشرات تشبع المعادن وكثافتها في نخاع العظم لدى الأفراد من مختلف الفئات العمرية، وذلك لتحديد أنماط تكوين وامتصاص أنسجة العظام. في أوكرانيا، تُجرى دراسات مماثلة في معهد الشيخوخة التابع لأكاديمية العلوم الطبية الأوكرانية، والمركز الأوكراني لأمراض الروماتيزم (URC)، ومعهد أمراض العمود الفقري والمفاصل التابع لأكاديمية العلوم الطبية الأوكرانية. تم الحصول على البيانات باستخدام قياس امتصاص الفوتون الأحادي (SPA) في المركز الأوكراني لأمراض الروماتيزم ومعهد أمراض العمود الفقري والمفاصل التابع لأكاديمية العلوم الطبية الأوكرانية (خاركوف).

البيانات المتوفرة حاليًا حول العلاقة بين هشاشة العظام وهشاشة العظام متناقضة. ووفقًا لبعض الباحثين، نادرًا ما يحدث هشاشة العظام وهشاشة العظام لدى نفس المرضى.

الفصال العظمي الأولي وهشاشة العظام: أوجه التشابه والاختلاف (وفقًا لـ Nasonov EL، 2000)

لافتة	هشاشة العظام	هشاشة العظام
تعريف	أمراض العظام الأيضية	مرض الغضروف الأيضي (التنكسي)
الآلية المرضية الرئيسية	اضطراب إعادة تشكيل (توازن الامتصاص بوساطة الخلايا الناقضة للعظم والتكوين بوساطة الخلايا البانية للعظم) أنسجة العظام	اختلال عملية البناء والهدم (التوازن بين التركيب والتحلل بوساطة الخلايا الغضروفية) في أنسجة الغضاريف
أرضية	أنثى	أنثى
التردد في السكان	حوالي 30% (>50 سنة)	حوالي 10-30% (>65 سنة)
المضاعفات	الكسور	خلل في المفاصل
التأثير على متوسط العمر المتوقع	++ (كسور الورك)؛ زيادة خطر الإصابة بنوبة قلبية وسكتة دماغية	+ (انخفاض بمقدار 8-10 سنوات عند النساء، ولكن ليس عند الرجال، مع زيادة عدد المفاصل المصابة)؛ أمراض الرئتين والجهاز الهضمي
اللجنة الدولية للصليب الأحمر	مخفض	مرتفعة أو طبيعية
ارتشاف عظام BM (Pir، D-Pir)	زيادة	زيادة
خطر الإصابة بكسور الهيكل العظمي	زيادة	؟

ملاحظة: Pyr هو بيريدينولين، D-Pyr هو ديوكسي بيريدينولين.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]

الآليات الهرمونية لتطور هشاشة العظام

يُدرك معظم الباحثين دور الهرمونات في التحكم في استقلاب أنسجة العظام واستتبابها. من المعروف أن هرمونات البناء (الإستروجينات والأندروجينات) تُحفز تكوين العظام، بينما تُعزز الهرمونات المُضادة للبناء (مثل GCS) امتصاص العظام. ووفقًا لبعض الباحثين، فإن هرمونات مثل هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) والكالسيتونين وفيتامين د تُساهم بشكل أكبر في تنظيم استتباب الكالسيوم مقارنةً بتأثيرها المُباشر على النشاط الوظيفي للخلايا البانية للعظم والخلايا الناقضة للعظم.

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]

تأثير هرمون الاستروجين على أنسجة العظام

• يعزز امتصاص الكالسيوم في الأمعاء، مما يزيد من حساسية فيتامين د؛
• تحفيز الروابط الخلوية والخلطية للمناعة؛
• لها تأثير مضاد للامتصاص (تؤثر على عمليات تنشيط الخلايا الناقضة للعظم)؛
• تحفيز تكوين العظام الغضروفية من خلال التأثير مباشرة على مستقبلات الخلايا الغضروفية؛
• تحفيز إطلاق عوامل تثبيط الخلايا العظمية بواسطة الخلايا العظمية؛
• تقليل نشاط هرمون الغدة جار الدرقية وحساسية خلايا أنسجة العظام له؛
• تحفيز تخليق وإفراز الكالسيتونين؛
• تعديل نشاط وتخليق السيتوكينات (خاصة IL-6)، وتحفيز تخليق IGF وTGF-beta.

يشير اكتشاف مستقبلات محددة عالية الألفة على الخلايا الشبيهة بخلايا بناء العظم إلى تأثير مباشر للإستروجين على الهيكل العظمي. ويشير إفراز عوامل النمو من خلايا بناء العظم وتنظيم إنتاج الإنترلوكين-6 والكالسيتونين بواسطة الإستروجين إلى احتمال وجود تأثيرات خارجية للإستروجين على أنسجة العظام.

التأثيرات غير المباشرة للإستروجينات، وخاصةً تأثيرها على الإرقاء، مهمة أيضًا. لذلك، من المعروف أن الجرعات العالية من هذه الأدوية تُقلل من نشاط مضاد الثرومبين الثالث ، بينما تُسرّع الجرعات المنخفضة (وخاصةً الأشكال الجلدية) من إطلاق نظام الفيبرينوليتيك بنحو 8 مرات. هذا مهم في عدد من حالات RZS، عندما يكون نظام الإرقاء عرضة لفرط التخثر. بالإضافة إلى ذلك، يُقلل الإستروجين من خطر الإصابة بأمراض القلب الإقفارية وخطر تكرار احتشاء عضلة القلب (بنسبة 50-80%)، واضطرابات سن اليأس (لدى 90-95% من النساء)، ويُحسّن قوة العضلات والجلد، ويُقلل من احتمالية حدوث تضخم في الرحم والغدد الثديية، واضطرابات الجهاز البولي التناسلي، وغيرها.

دليل على تأثير هرمون الاستروجين على أنسجة العظام

• فقدان العظام بشكل أكبر لدى النساء بعد انقطاع الطمث.
• ينخفض إنتاج المنشطات الابتنائية لدى النساء بعد انقطاع الطمث بنسبة 80% (عند الرجال بنسبة 50%)، في حين أن إنتاج الكورتيكوستيرويدات ينخفض بنسبة 10% فقط.
• من بين المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام الشيخوخية، هناك 6-7 مرات أكثر من النساء من الرجال.
• تفقد النساء اللاتي يعانين من انقطاع الطمث المبكر (بما في ذلك انقطاع الطمث الاصطناعي) كتلة العظام بشكل أسرع من النساء في نفس العمر اللاتي يعانين من انقطاع الطمث الفسيولوجي.
• هشاشة العظام أو قصور الغدد التناسلية هي علامات شائعة تشير إلى قصور الغدد التناسلية.
• أدى العلاج ببدائل الإستروجين إلى انخفاض فقدان الكلى المزمن بعد انقطاع الطمث، ونتيجة لذلك، انخفاض في حالات الكسور على مدى السنوات العشر الماضية.

وبما أن نقص هرمون الاستروجين يؤدي إلى اختلال التوازن المحلي في وحدات إعادة تشكيل العظام، فإن التغيرات الأيضية التي تزيد من معدل إعادة تشكيل العظام سوف تساهم في تسريع فقدان العظام في المستقبل.

وبما أن إحدى الآليات المسببة الرئيسية لتطور هشاشة العظام الأولية هي نقص هرمون الاستروجين، فإن إحدى أكثر الطرق فعالية للوقاية من المرض وعلاجه هي العلاج بالهرمونات البديلة (HRT).

في أوائل العشرينيات، اكتشف ر. سيسيل وب. آرتشر (1926) أنه خلال أول عامين بعد انقطاع الطمث، تُصاب 25% من النساء بأعراض التهاب المفاصل التنكسي. وثبت لاحقًا أنه إذا سُجِّلت الإصابة بالفصال العظمي (مثل هشاشة العظام) لدى الرجال والنساء بنفس الوتيرة تقريبًا قبل سن الخمسين، فإن معدل الإصابة بالفصال العظمي (ما يُسمى بالتهاب المفاصل المصاحب لانقطاع الطمث) يزداد بشكل حاد لدى النساء بعد سن الخمسين، ولكن ليس لدى الرجال. علاوة على ذلك، ووفقًا لأحدث البيانات، يُساعد العلاج بالهرمونات البديلة في تقليل معدل الإصابة بداء مفصل الورك وداء مفصل الركبة، كما أن العلاج بالهرمونات البديلة طويل الأمد يُؤثِّر على تطور التغيرات التنكسية في المفاصل بدرجة أكبر من دورة قصيرة من العلاج بالهرمونات البديلة. يشير كل ما سبق إلى أن نقص هرمون الإستروجين يلعب دورًا مهمًا في تطور ليس فقط هشاشة العظام، ولكن أيضًا الفصال العظمي، وللعلاج بالهرمونات البديلة تأثير مفيد على تطور كلا المرضين.

تشمل الهرمونات التي تؤثر إيجابيًا على أنسجة العظام الأندروجينات، وخاصةً لدى النساء بعد انقطاع الطمث مباشرةً، حيث ينخفض إنتاج المنشطات الابتنائية بشكل حاد (بمعدل 80%) (وبمعدل 50%) لدى الرجال من نفس الفئة العمرية. تزيد هذه الهرمونات من الكتلة المعدنية للعظام، وتؤثر مباشرةً على مستقبلات خلايا العظام، وتحفز تخليق البروتين في الخلايا البانية للعظم، وتعزز امتصاص الكالسيوم والفوسفور. وللهرمونات الجنسية تأثير مماثل على أنسجة العظام. وبالنظر إلى أن أنسجة العظام تحتوي على مستقبلات للإستراديول فقط، فإن تأثيرها أقوى من تأثير هرمون الإستروجين.

من الخصائص المهمة للهرمونات المذكورة أعلاه تأثيرها على مستقبلات الكورتيكوستيرويد في أنسجة العظام، والتي تتنافس مع الكورتيكوستيرويدات الخارجية (انظر أدناه). كما أنها تحفز تخليق البروتين في الخلايا العظمية وتكوين العظام داخل الغشاء.

[ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]

تأثير الجلوكوكورتيكوستيرويدات على أنسجة العظام

تُعدّ هرمونات الجلوكومانز (GCS)، حاليًا أقوى الأدوية المضادة للالتهابات المتاحة، وقد استُخدمت لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض لأكثر من 40 عامًا. في هشاشة العظام، نتحدث بشكل رئيسي عن الاستخدام الموضعي (داخل المفصل أو حوله) لهذه الهرمونات. ومع ذلك، لا ينبغي الاستهانة بالتأثير الجهازي لهرمونات الجلوكومانز على الجسم، والذي يظهر حتى مع الاستخدام الموضعي، ويكون واضحًا جدًا في بعض الحالات.

الهيكل العظمي، كونه العضو المستهدف لمتلازمة GCS، هو الأكثر تأثرًا. سريريًا، يتجلى اضطراب استقلاب الكالسيوم الناتج عن GCS في هشاشة العظام، والتهاب العظم والنخر العظمي غير المعقم، وفرط نشاط الغدة جار الدرقية، واعتلال العضلات، وتكلس الأنسجة، واضطرابات أخرى.

بفصل عمليتي تكوين العظام وامتصاصها، يُسبب GCS فقدانًا سريعًا للعظام، مما يُثبط تكوينها بشكل مباشر، وبالتالي يُقلل من تخليق المكونات الرئيسية للمصفوفة، بما في ذلك الكولاجين والبروتيوغليكان. تُعد اضطرابات استتباب الكالسيوم والفوسفور من أكثر عواقب علاج GCS شيوعًا. يرتبط اضطراب استقلاب الفوسفور والكالسيوم الناتج عن هذا الأخير بالتأثير المباشر للأدوية على الأنسجة والأعضاء، وباضطراب في وظائف الهرمونات المنظمة للكالسيوم. والرابط الرئيسي في هذه العملية المرضية هو تثبيط امتصاص الكالسيوم والفوسفور في الأمعاء، المرتبط باضطراب استقلاب فيتامين د أو التأثير الفسيولوجي له. يؤدي انخفاض امتصاص الكالسيوم في الأمعاء نتيجة تثبيط تخليق البروتين الرابط للكالسيوم، المسؤول عن النقل النشط للكالسيوم إلى جدار الأمعاء، إلى زيادة إفراز الكالسيوم مع البول، واختلال توازن الكالسيوم، وزيادة امتصاص العظام.

يُسهم نقص الكالسيوم الثانوي في الإصابة بفرط نشاط الغدة جار الدرقية، مما يُفاقم فقدان المعادن في الهيكل العظمي، ويؤدي إلى تغيرات في المصفوفة العضوية للغدة الدرقية، وزيادة فقدان الكالسيوم والفوسفور في البول. بالإضافة إلى ذلك، يُقلل نظام GCS من إفراز الهرمونات الجنسية عن طريق تثبيط إفراز مُوجِّهة الغدد التناسلية النخامية، بالإضافة إلى تأثيره السلبي المباشر على إنتاج هرموني الإستروجين والتستوستيرون.

وفقًا لـ S. Benvenuti وML Brandi (1999)، يعتمد تأثير GCS على عمليات تمايز خلايا أنسجة العظام على الجرعات المستخدمة، ونوع GCS، ومدة استخدام الدواء (التعرض)، والنوعية. وبالتالي، فقد ثبت أنه بعد إعطاء GCS داخل المفصل، يُلاحظ انخفاض في مستوى البيريدينولين والديوكسي بيريدينولين.

[ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]

استقلاب فيتامين د

ترتبط مستقلبات فيتامين د تحديدًا بمستقبلات ذات ألفة عالية في مواقع المستقبلات، وتظهر في نوى خلايا الأنسجة والأعضاء المستهدفة (العظام، والأمعاء، والغدد الصماء، إلخ). أظهرت التجارب الحية أن 1,25-(OH) _2D و25-(OH)D يرتبطان بخلايا عظمية معزولة ومتجانسات عظمية. أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام فيتامين د المُشع أن هذا الأخير يوجد في الخلايا بانيات العظم، والخلايا العظمية، والخلايا الغضروفية. يحفز فيتامين د تمعدن وامتصاص أنسجة العظم، لذا يُعتبر حاليًا هرمونًا ستيرويديًا جهازيًا من حيث تأثيره على العظام. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن فيتامين د يؤثر على تخليق الكولاجين والبروتيوغليكان، مما يُحدد تأثيره الإضافي على عملية تكوين العظام. ترتبط آلية عمل فيتامين د أيضًا بزيادة نقل الكالسيوم والفوسفور في الأمعاء، وإعادة امتصاص الكالسيوم في الكلى، ولذلك يصاحب نقص فيتامين د نقص ملحوظ في المعادن في أنسجة العظام. في الخزعات، تُلاحظ طبقات عظمية عريضة نتيجةً لنقص التكلس. يؤدي نقص فيتامين د المزمن إلى لين العظام، مما قد يُعقّد مسار هشاشة العظام. يُفاقم نقص تمعدن العظام التدريجي من تدهور خصائصها الميكانيكية الحيوية، ويزيد من خطر الإصابة بالكسور. تؤدي زيادة فيتامين د إلى زيادة امتصاص العظام. من المعروف أن التسمم بفيتامين د يصاحبه فرط كالسيوم الدم، وفرط فوسفات الدم، وفرط كالسيوم البول، وفرط فوسفات البول.

يؤثر فيتامين د مع هرمون الغدة جار الدرقية على امتصاص العظام، وقد كشفت التجارب على الحيوانات والملاحظات السريرية عن وجود علاقة عكسية بينهما: يتحكم 1,25-(OH) _{2D3 في إفراز وتخليق هرمون الغدة جارالدرقية} (المحفز لزيادة الإفراز هو انخفاض مستوى الكالسيوم في الدم)، ويُعتبر هرمون الغدة جار الدرقية العامل الهرموني الرئيسي الذي ينظم تخليق إنزيم Ia-هيدروكسيلاز الكلوي. يمكن تفسير حدوث فرط نشاط الغدة جار الدرقية الثانوي في حالة نقص فيتامين د بهذا التفاعل.

يخضع تركيب واستقلاب فيتامين د في الجسم لتأثيرات غير تراجعية بسبب العوامل التالية:

• نقص هرمون الاستروجين (بسبب انخفاض مستوى الكالسيتونين، الذي لديه القدرة على تحفيز تكوين 1،25-(OH)، D3 بشكل غير مباشر _، وكذلك مستوى نشاط 1-α-هيدروكسيلاز في الكلى).
• انخفاض قدرة الجلد على إنتاج فيتامين د مع التقدم في السن (بحلول سن 70 عامًا - أكثر من مرتين).
• تؤدي التغيرات التراجعية في الكلى (تصلب الكلى) إلى انخفاض نشاط الأنظمة الإنزيمات المشاركة في استقلاب فيتامين د.
• انخفاض عدد مستقبلات الكالسيتريول في الأمعاء المرتبط بالعمر.

يؤدي انخفاض تكوين الكالسيتريول المرتبط بالعمر، نتيجةً لمبدأ التغذية الراجعة، إلى زيادة تخليق هرمون الغدة جار الدرقية. وبدوره، يؤدي فرط هذا الأخير إلى زيادة امتصاص العظام وتخلخلها.

وبالتالي، فإن نقص فيتامين د يعد أحد العوامل الرئيسية في تطور جميع أشكال هشاشة العظام تقريبًا.

في السنوات الأخيرة، ظهرت بيانات تُشير إلى أن فيتامين د يُشارك في أيض ليس فقط العظام، بل أيضًا أنسجة الغضاريف. فهو يُحفز تخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية، ويُنظم نشاط الميتالوبروتيناز المُشارك في هدم الغضاريف. على سبيل المثال، يرتبط انخفاض مستويات فيتامين د 24،25 و1،25 بزيادة نشاط الميتالوبروتيناز، بينما تُقلل المستويات الطبيعية من نشاط هذه الإنزيمات في المختبر. وبالتالي، يُمكن أن يُعزز انخفاض مستويات فيتامين د إنتاج الإنزيمات المُدمرة ويُقلل من تخليق بروتيوغليكان المصفوفة، مما يؤدي بدوره إلى هدم أنسجة الغضاريف. تجدر الإشارة أيضًا إلى أنه في المرحلة المُبكرة من هشاشة العظام، يُمكن أن يُصاحب اضطراب أيض الغضروف المُعتمد على فيتامين د إعادة تشكيل وزيادة سُمك أنسجة العظام تحت الغضروف. وهذا يُؤدي إلى انخفاض قدرة العظام تحت الغضروف على امتصاص الصدمات، وتسريع التغيرات التنكسية في الغضروف.

أظهرت الدراسات الحديثة أن انخفاض تناول فيتامين د الغذائي وانخفاض مستويات فيتامين د 25 في المصل لدى مرضى داء مفصل الركبة يرتبط بزيادة خطر تطور التغيرات الشعاعية في مفاصل الركبة بمقدار ثلاثة أضعاف، وزيادة خطر الإصابة بالفصال العظمي بمقدار ثلاثة أضعاف، وزيادة خطر فقدان الغضروف بمقدار ضعفين (كما تم قياسه من خلال تضييق المسافة بين المفاصل). النساء المسنات ذوات مستويات فيتامين د 25 المنخفضة في المصل لديهن زيادة في معدل الإصابة بداء مفصل الورك بمقدار ثلاثة أضعاف (كما تم قياسه من خلال تضييق المسافة بين المفاصل، ولكن ليس الفصال العظمي) مقارنة بالنساء ذوات مستويات فيتامين د الطبيعية. علاوة على ذلك، فقد تم اقتراح مؤخرًا أن فقدان العظام والتغيرات التنكسية في العمود الفقري هي عمليات مترابطة مرضيًا ولها ميل مشترك للتقدم مع تقدم العمر. يُعتقد أن نقص الكالسيوم وفيتامين د يؤدي إلى زيادة تخليق هرمون الغدة جار الدرقية، مما يؤدي بدوره إلى ترسب الكالسيوم الزائد في الغضروف المفصلي.

إن توصيات الأكاديمية الأمريكية للعلوم فيما يتعلق بقاعدة تناول كمية كافية من فيتامين د في الفئات العمرية المختلفة، والحاجة إلى زيادة المدخول اليومي من فيتامين د إلى 400 وحدة دولية (عند الرجال) و600 وحدة دولية (عند النساء) في الفئات العمرية 51 - 70 سنة وما فوق، مهمة للوقاية ليس فقط من هشاشة العظام، ولكن أيضًا من هشاشة العظام.

الكمية الموصى بها من فيتامين د (Holick MF، 1998)

عمر	توصيات عام 1997 ME (ميكروغرام/يوم)	الجرعة القصوى من ME (ميكروغرام/يوم)
0-6 أشهر	200 (5)	1000 (25)
6-12 شهرًا	200 (5)	1000 (25)
1 سنة - 18 سنة	200 (5)	2000 (50)
19 سنة - 50 سنة	200 (5)	2000 (50)
51 سنة - 70 سنة	400 (10)	2000 (50)
> 71 سنة	600 (15)	2000 (50)
الحمل	200 (5)	2000 (50)
الرضاعة	200 (5)	2000 (50)

في الممارسة السريرية، يتم حاليًا استخدام المشتقات الاصطناعية من فيتامين د بشكل أساسي - كالسيتريول وألفا كالسيدول، والتي ظهرت في السوق الأوكرانية، ويعتبر الأخير الدواء الأكثر واعدًا في هذه المجموعة (يتحمله المرضى جيدًا، وحالات فرط كالسيوم الدم وفرط كالسيوم البول نادرة).

يرتبط الكالسيتريول مباشرة بمستقبلات فيتامين د المعوية وبالتالي يكون له تأثير أكثر محلية، ويعزز امتصاص الكالسيوم المعوي، ولا يؤثر بشكل كبير على تخليق هرمون الغدة جار الدرقية.

بخلاف الكالسيتريول، يتحول ألفاكالبيدول في البداية في الكبد لتكوين المستقلب النشط 1,25 (OH) _2D ، لذا فإن تأثيره على تخليق هرمون الغدة جار الدرقية وامتصاص الكالسيوم متقارب، مما يشير إلى تأثيره الفسيولوجي. تتراوح الجرعات اليومية من الدواء بين 0.25 و0.5 ميكروغرام للوقاية من هشاشة العظام الناتجة عن GCS، و0.75 و1 ميكروغرام في حالات هشاشة العظام المؤكدة.

يُعدّ كالسيوم-د3 نيكوميد دواءً مركبًا فعالًا، ويحتوي على 500 ملغ من الكالسيوم العنصري و200 وحدة دولية من فيتامين د في قرص واحد. يُغطي تناول قرص أو قرصين من هذا الدواء (حسب العادات الغذائية والعمر ومستوى النشاط البدني) الاحتياج اليومي الموصى به من هذه المواد، وهو آمن تمامًا حتى مع الاستخدام طويل الأمد.

الجوانب المناعية في هشاشة العظام

حاليًا، لا شك في الدور المهم لوسطاء الجهاز المناعي (السيتوكينات وعوامل النمو) في التنظيم المحلي لعمليات إعادة تشكيل KTK. ويُعتقد أن اضطرابات الوسطاء المناعيين تلعب دورًا هامًا في التسبب بهشاشة العظام الثانوية على خلفية RZS.

تتمتع الخلايا بانيات العظم بخصائص مورفولوجية مشابهة لبعض سلالات خلايا نخاع العظم، وهي قادرة على تخليق السيتوكينات (السائل الدماغي الشوكي، الإنترلوكينات). يشير هذا الأخير إلى مشاركة الخلايا بانيات العظم في كل من عملية إعادة تشكيل أنسجة العظم وتكوين نقي العظم. وبما أن الخلايا الناقضة للعظم تنشأ من وحدات تكوين مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية المكونة للدم (CFU)، وهي سلائف الخلايا الوحيدة/البلعمية، فإن المراحل المبكرة من تكون الدم وتكوين الخلايا الناقضة للعظم تُنظَّم بطريقة مماثلة. تلعب السيتوكينات دورًا رئيسيًا في تنظيم التفاعلات الالتهابية الموضعية والجهازية في مختلف الأمراض البشرية، كما أنها تُشارك في نمو الخلايا الناقضة للعظم - IL-1، IL-3، IL-6، IL-11، FIO، وعوامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية (GM-CSF). من المهم أيضًا أن يكون تأثير السيتوكينات ذات خصائص ناقضة العظم (IL-6 وIL-11) وخلايا بناء العظم (LIF) متوسطًا بآليات جزيئية مماثلة، وهي تعديل الجليكوبروتين 130 (GP-130)، الذي يشارك في نقل إشارة التنشيط بوساطة السيتوكين إلى الخلايا المستهدفة. تجدر الإشارة إلى أن هرمون الإستروجين يثبط، بينما يعزز 1,25 (OH) ₂ D ₃ وهرمون الغدة جار الدرقية (PTH) التعبير عن GP-130 في خلايا نخاع العظم. لذلك، يمكن أن تؤثر التغيرات في مستويات الهرمونات (بما في ذلك تلك الناتجة عن استجابة المرحلة الحادة المرتبطة بالالتهاب المناعي الذاتي في مرض هشاشة العظام) على حساسية سلائف الخلايا الناقضة للعظم والخلايا البانية للعظم لتأثيرات السيتوكينات المشاركة في عملية إعادة تشكيل أنسجة العظام.

[ 42 ]، [ 43 ]، [ 44 ]، [ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]