قلّة الفينيل بيروفين أو بيلة الفينيل كيتون

وفقًا للإحصاءات، يتم تشخيص واحد من كل 10-15 ألف مولود جديد بمرض عصبي إدراكي وراثي - قلة فينيل بيروفيك، والذي يتطور بسبب اضطراب خلقي في استقلاب الحمض الأميني الأساسي فينيل ألانين.

اكتُشف هذا المرض لأول مرة في ثلاثينيات القرن العشرين في النرويج على يد الطبيب إيفار فويلينغ، الذي أطلق عليه اسم فرط فينيل ألانين الدم. يُعرف هذا المرض الآن باسم فينيل كيتونوريا، ورمزه في التصنيف الدولي للأمراض العاشر هو E70.0.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

أسباب قلة الفينيل بيروفيك

الأسباب الوراثية لقلة فينيل بيروفيك هي وراثة متنحية للطفل من أبوين يحملان أليلين متحورين من إنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز (فينيل ألانين-4-أحادي أوكسيجيناز). نتيجةً لذلك، يفتقر الطفل كليًا أو جزئيًا إلى هذا الإنزيم، الضروري لتكسير فينيل ألانين (حمض ألفا-أمينو-بيتا-فينيل بروبيونيك البروتيني) إلى حمض التيروزين [حمض 2-أمينو-3-(4-هيدروكسي فينيل)بروبانويك].

أثبت علماء الوراثة أن مسببات هذا المرض ترتبط بأكثر من 500 طفرة هيكلية متماثلة اللواقح أو متغايرة اللواقح في الكروموسوم 12، أي في جينات إنزيم الكبد فينيل ألانين هيدروكسيلاز 12q23.2 أو 12q22-q24.1. تؤدي هذه الطفرة الجينية إلى انخفاض مستوى هذا الإنزيم، الضروري لأكسدة فينيل ألانين الموجود في الأغذية البروتينية، بمقدار 4 مرات أو أكثر.

نتيجةً لذلك، من جهة، يحدث تراكمٌ زائدٌ للفينيل ألانين في الدم، وهو سامٌّ لنمو الدماغ. في هذه الحالة، يتحلل الفينيل ألانين، الذي لا يمكن تحويله إلى تيروزين، عن طريق نزع الأمين ليُنتج حمض فينيل بيروفيك (حمض 2-أوكسو-3-فينيل بروبيونيك أو فينيل بيروفات). يتحول هذا الحمض بدوره إلى حمض فينيل أسيتيك (فينيل أسيتات) وحمض فينيل لاكتيك (فينيل لاكتات)، مما يؤثر سلبًا على خلايا الدماغ والجهاز العصبي المركزي.

من ناحية أخرى، فإن الأسباب الرئيسية لقصور فينيل بيروفيك (نقص خلقي في فينيل ألانين هيدروكسيلاز وعواقبه - زيادة فينيل ألانين) تؤدي إلى انخفاض مستويات الأحماض الأمينية الأخرى في الدماغ (التريبتوفان، ثريونين، ميثيونين، فالين، إيزوليوسين، ليوسين)، مما يعطل تمامًا عملية التخليق الحيوي للناقلات العصبية التي تنقل النبضات العصبية - الدوبامين والنورادرينالين - ويسبب ضعفًا تدريجيًا في النمو العقلي والجسدي عند الأطفال.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

أعراض قلة الفينيل بيروفيك

تظهر زيادة الفينيل ألانين في الجسم عند الرضع، وأولى علاماتها هي: الخمول والنعاس؛ مشاكل في المص؛ التشنجات؛ القيء؛ الآفات الأكزيمائية في البشرة؛ رائحة عفنة للجسم والبول والتنفس (بسبب زيادة محتوى أسيتات فينيل، الذي يتأكسد إلى فينيل كيتونات).

يتم ملاحظة الأعراض النموذجية التالية لقلة الفينيل بيروفيك: تأخر النمو؛ فرط الحركة العضلية، والارتعاش أو انخفاض قوة العضلات؛ النوبات الذهانية المصحوبة بالتهيج والغضب غير المبررين؛ انخفاض القدرات الفكرية أو التخلف العقلي.

يعاني الأطفال المصابون ببيلة الفينيل كيتون أيضًا من نقص تصبغ الجلد، أي أن لون الجلد والشعر والعينين أفتح وأرق بشكل ملحوظ مقارنةً بآبائهم. السبب المباشر لهذه الأعراض هو نقص التيروزين، الذي يُكوّن صبغة الميلانين عند تأكسدها في الخلايا الصبغية في البشرة.

كما أشار متخصصون في مجال طب الأطفال النفسي، تعتمد الصورة السريرية لقلة الفينيل بيروفيك على درجة تلف خلايا الدماغ، وقد يبدو الطفل المصاب بهذه الحالة طبيعيًا خلال الأشهر الأولى من حياته. إذا لم يُكتشف المرض فور الولادة، ولم يتلقَّ الطفل العلاج لفترة طويلة، فإن العواقب ستكون: تلف دماغي لا رجعة فيه، ومضاعفاته على شكل تخلف عقلي شديد أو عميق (البلاهة أو الغباء).

ومن ثم قد تظهر الأعراض التالية لقصور الفينيل بيروفيك: قصر القامة، تشوهات في الوجه والجمجمة (صغر الرأس، بروز الفك العلوي، تباعد الأسنان على نطاق واسع، ضعف نمو مينا الأسنان)، زيادة قوة العضلات وردود الفعل الوترية، فرط النشاط، ضعف تنسيق الحركات والمشية الخرقاء، زيادة التهيج ومشاكل سلوكية وعصبية أخرى تصل إلى الاضطرابات العقلية.

تشخيص قلة الفينيل بيروفيك

يعد التشخيص المبكر لمرض قلة الفينيل بيروفيك والعلاج السريع أمرًا في غاية الأهمية، حيث يقللان من خطر الإصابة بالتخلف العقلي من 80-90% إلى 6-8% (وفقًا لمركز المعلومات الوطني للأمراض الأيضية CLIMB، المملكة المتحدة).

ولتحقيق هذه الغاية، ينبغي إجراء فحص حديثي الولادة للكشف عن الفينيل كيتونوريا عند الرضع في اليوم الثالث إلى الرابع بعد الولادة (في ظروف استثنائية بين اليوم الخامس والثامن) باستخدام اختبار دم ميكروبيولوجي لمحتوى الفينيل ألانين - ما يسمى اختبار غوثري.

تكشف فحوصات البول الكيميائية الحيوية للكشف عن فينيل بيروفات أيضًا عن بيلة الفينيل كيتون لدى حديثي الولادة، ولكن يجب إجراؤها بعد 10-12 يومًا فقط من الولادة. لذلك، فإن المعيار التشخيصي الدولي هو تحديد تركيز فينيل ألانين في بلازما الدم.

تتيح لنا التشخيصات الآلية الحديثة، القائمة على تقنيات جديدة، مثل مطياف الكتلة الترادفي، اكتشاف العديد من الاضطرابات الأيضية الخلقية التي تؤدي إلى إعاقات ذهنية. وهذا يضمن التشخيص التفريقي للأمراض الأيضية الوراثية، بما في ذلك: الجالاكتوز في الدم، والبيلة الكيتونية (اضطرابات أيض الليوسين، والأيزوليوسين، والفالين)، والبيلة الهوموسيستينية، والبيلة حمض الغلوتاريك، والبيلة حمض الأيزوفاليريك، وفقر الدم المنجلي، والتيروزين في الدم، وقصور الغدة الدرقية الخلقي، وغيرها.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

علاج قلة الفينيل بيروفيك

يُعدّ العلاج الغذائي عمليًا العلاج الوحيد الفعال لقلة الفينيل بيروفيك، والذي يسمح للدماغ بالنمو بشكل طبيعي. ولكن عند بدء العلاج للأطفال الذين تزيد أعمارهم عن ثلاث أو أربع سنوات، لن يُزيل العلاج الغذائي أعراض المرض التي ظهرت بالفعل.

لا يمكن للأطفال الذين يعانون من نقص فينيل ألانين هيدروكسيلاز تناول حليب الثدي، وهناك تركيبات خاصة بدون فينيل ألانين لهم - لوفينالاك، أفينيلاك، أمينوجران، ميلوبا pku1 (pku2 و pku3)، بيريفليكس إنفانتا، إكس بي ماكساموم.

يستبعد هذا النظام الغذائي تناول اللحوم والأسماك والدواجن والحليب والبيض والجبن والجبن القريش والآيس كريم والبقوليات والمكسرات والعديد من المنتجات الأخرى التي تحتوي على البروتين. يُستخدم مُحلل الكازين كبديل غذائي للمنتجات المحظورة للحفاظ على توازن البروتينات في الجسم - وهو مزيج من الأحماض الأمينية الخالية من الفينيل ألانين، والمُستخلص من بروتين الحليب (دواء بيرلوفان أو إيبوفينات).

إذا كان الأطباء يعتقدون سابقًا أن تناول خلطات خالية من الفينيل ألانين مع اتباع نظام غذائي خاص يجب أن يستمر لمدة تصل إلى عشر سنوات (أي حتى انتهاء عمليات تغميد الدماغ)، فمن المعروف الآن أن التوقف عن العلاج قد يؤدي إلى تفاقم حالة قلة الفينيل بيروفيك وعواقب لا رجعة فيها. في حين أن المرضى الذين يتبعون قيودًا غذائية لا تظهر عليهم أي أعراض.

اليوم، تُمثّل أدوية علاج قلة فينيل بيروفيك (بيلة الفينيل كيتون) دواء كوفان، المُركّب على ثنائي هيدروكلوريد سابروبتيرين، وهو بديل صناعي للعامل المساعد لإنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز رباعي هيدرو بيوبترين (BH4). تُؤخذ أقراص كوفان، المُذابة في الماء، مرة واحدة يوميًا - صباحًا، مع وجبات الطعام. تُحسب الجرعة بشكل فردي - وفقًا لوزن المريض (10 ملغ لكل كيلوغرام). تشمل الآثار الجانبية للدواء سيلان الأنف المائي، واحتقان الأنف، والصداع، وآلام الحنجرة، والقيء، والإسهال، وأحيانًا آلام البطن. لا يُلغي تناول هذا الدواء النظام الغذائي المُضاد للفينيل ألانين. تُشير تعليمات الدواء إلى أنه لم تُجرَ دراسة لاستخدامه لدى الأطفال دون سن الرابعة.

في هذه الحالة يتم علاج قلة الفينيل بيروفيك مع مراقبة مستمرة لمستوى الفينيل ألانين في الدم.

قلة فينيل بيروفيك أو بيلة الفينيل كيتون مرض وراثي لا يمكن الوقاية منه. مع ذلك، عند التخطيط للإنجاب، يمكن الوقاية منه عن طريق فحص دم إنزيمي وفحص جيني لتحديد ما إذا كان الآباء والأمهات المستقبليون حاملين للجين الطافر. كما يمكن إجراء فحوصات فينيل ألانين في الدم أثناء الحمل.

وكما كتبت مجلة الأمراض الأيضية الوراثية، فإن "توقعات المرضى الذين يعانون من هذا المرض، إذا لم يتم علاجهم، هي متوسط عمر أقصى يصل إلى 30 عامًا في حالة الشخص المعاق مع ضعف شديد في وظائف المخ (حيث أن مستوى الفينيل ألانين في الدم سيرتفع بمرور الوقت)، ومع العلاج - إلى سن الشيخوخة، مع التعليم العالي والمهنة الناجحة".