داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول (المرادفات: نقص الليزوزومات aL-iduronidase، متلازمات هيرلر، هيرلر-شاي و شاي).

داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول هو اضطراب وراثي جسمي متنحٍّ ينتج عن انخفاض نشاط إنزيم الليزوزومات aL-iduronidase، الذي يشارك في استقلاب الغليكوز أمينوغليكان. يتميز هذا المرض باضطرابات متفاقمة في الأعضاء الداخلية والجهاز الهيكلي، واضطرابات نفسية عصبية وقلبية رئوية.

رمز التصنيف الدولي للأمراض-10

• E76 اضطرابات في استقلاب الجليكوز أمينوغليكان.
• E76.0 داء عديد السكاريد المخاطي، النوع الأول.

علم الأوبئة

داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول هو مرضٌ عرقيٌّ واسع الانتشار، ويبلغ متوسط حدوثه بين السكان 1 لكل 90,000 مولود حي. يبلغ متوسط حدوث متلازمة هيرلر في كندا 1 لكل 100,000 مولود حي، ومتلازمة هيرلر-شاي 1 لكل 115,000، ومتلازمة شاي 1 لكل 500,000.

تصنيف

اعتمادًا على شدة الأعراض السريرية للمرض، يتم التمييز بين ثلاثة أشكال من داء موكوبوليساكاريدوز الأول: متلازمة هيرلر، ومتلازمة هيرلر شاي، ومتلازمة شاي.

أسباب داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول

داء موكوبوليساكاريدوز النوع الأول هو مرض جسمي متنحٍ ينتج عن طفرات في الجين البنيوي للليزوزوم ألفا-إل-إيدورونيداز.

يقع جين ألفا-إل-إيدورونيداز ( IDUA ) على الذراع القصير للكروموسوم 4 في الموضع 4p16.3. يُعرف حاليًا أكثر من 100 طفرة مختلفة في جين IDUA . والعدد الأكبر من الطفرات المعروفة هو طفرات نقطية في إكسونات مختلفة من جين IDUA . ومن السمات الشائعة للقوقازيين طفرتان: Q70X و W402X.

الطفرة الأكثر شيوعًا بين المرضى الروس هي طفرة Q70X. تبلغ نسبة حدوثها 57%، وهي نسبة مماثلة لنسبة حدوثها في الدول الاسكندنافية (62%). أما طفرة W402X، التي تحدث في 48% من حالات داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول في عدد من الدول الأوروبية، فتبلغ 5.3% في روسيا.

التسبب في داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول

يشارك إنزيم aL-iduronidase في استقلاب نوعين من الغليكوز أمينوغليكان: كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران. ولأن حمض الإيدورونيك جزء من كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران، فإن هذا المرض يُضعف عملية التحلل داخل الجسيمات الحالة لهذين الغليكوز أمينوغليكان، اللذين يتراكمان في الليزوزومات في جميع أنحاء الجسم: في الغضاريف، والأوتار، والسمحاق، والشغاف، وجدار الأوعية الدموية، والكبد، والطحال، والأنسجة العصبية. يُسبب وذمة الأم الحنون انسدادًا جزئيًا في الفراغات تحت العنكبوتية، مما يؤدي إلى استسقاء دماغي داخلي وخارجي مُتقدم.

تتأثر خلايا القشرة المخية، والمهاد، والجذع، والقرون الأمامية. ينتج تصلب المفاصل عن تشوه في الكردوس، كما أن سماكة كبسولة المفصل ناتجة عن ترسب الغليكوز أمينوغليكان والتليف. أما انسداد مجرى الهواء فينتج عن تضيق القصبة الهوائية، وسماكة الحبال الصوتية، وزيادة الأنسجة المتورمة في الجهاز التنفسي العلوي.

أعراض داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول

داء عديد السكاريد المخاطي، النوع IH (متلازمة هيرلر)

في المرضى المصابين بمتلازمة هيرلر، تظهر العلامات السريرية الأولى للمرض في السنة الأولى من العمر، مع ذروة المظاهر من 6 إلى 12 شهرًا. في بعض الحالات، يُلاحظ تضخم طفيف في الكبد أو فتق سري أو فتق إربي-صفني منذ الولادة. عادةً ما يتم التشخيص بين 6 و24 شهرًا من العمر. تصبح التغييرات المميزة في ملامح الوجه وفقًا لنوع الغرغولية واضحة بحلول نهاية السنة الأولى من العمر: رأس كبير، درنات أمامية بارزة، جسر أنف عريض، ممرات أنفية قصيرة مع فتحات أنف متجهة للخارج، فم نصف مفتوح، لسان كبير، شفاه سميكة، فرط تنسج اللثة، أسنان غير منتظمة. الأعراض الشائعة الأخرى هي تصلب المفاصل الصغيرة والكبيرة، حداب العمود الفقري القطني (الحدبة القطنية)، التهاب الأذن المزمن والأمراض المعدية المتكررة في الجهاز التنفسي العلوي. يعاني جميع مرضى متلازمة هيرلر تقريبًا، وكذلك أنواع أخرى من داء عديد السكاريد المخاطي، من جلد كثيف عند اللمس. فرط الشعر شائع. في المرضى المعزولين الذين تقل أعمارهم عن عام واحد، بدأ المرض مع تطور قصور القلب الحاد الناجم عن تليف مرونة الشغاف. مع تقدم المرض، تضاف أعراض تشير إلى تورط الأعضاء الداخلية والجهاز القلبي الرئوي والجهاز العصبي المركزي والمحيطي في العملية المرضية. الأعراض العصبية الرئيسية هي انخفاض الذكاء وتأخر تطور الكلام وتغيرات في توتر العضلات وردود أفعال الأوتار وتلف الأعصاب القحفية وفقدان السمع التوصيلي والحسي العصبي المشترك. غالبًا ما يؤدي تضخم البطين التدريجي إلى تطور استسقاء الرأس المتصل. بحلول نهاية السنة الأولى وبداية السنة الثانية من العمر، تظهر نفخات القلب، وتتشكل عيوب القلب الأبهرية والتاجية المكتسبة لاحقًا. بحلول نهاية السنة الثانية من العمر، يُكتشف تضخم الكبد والطحال وتشوهات هيكلية مميزة من نوع خلل التنسج المتعدد: قصر الرقبة، تأخر النمو، خلل تنسج الفقار المسطح، أحدب قطني، تصلب المفاصل الصغيرة والكبيرة، خلل تنسج الورك، تشوه المفاصل الأروح، تغيرات في اليدين مثل "المخلب"، تشوه الصدر على شكل برميل أو جرس. غالبًا ما يُلاحظ عتامة القرنية التقدمية، تضخم القرنية، الجلوكوما، الأقراص البصرية الاحتقانية و/أو ضمورها الجزئي.

تشمل العلامات الشعاعية المبكرة تشوهًا في الأضلاع (على شكل "مجداف") وتشوهًا بيضاويًا في أجسام الفقرات، وتَزَوُّقًا مفرطًا في عظام الأنبوب الطويلة، بالإضافة إلى قصور في منطقة الكردوس والمشاش. مع تطور المرض، يتطور ضخامة الرأس مع سماكة عظام قبو الجمجمة، وانغلاق مبكر للدرزات اللامية والسهمية في الجمجمة، وتقلص محجر العين، وتمدد الجزء الخلفي من السرج التركي. عادةً ما يموت المرضى قبل سن العاشرة بسبب انسداد مجرى الهواء، والتهابات الجهاز التنفسي، وقصور القلب.

داء عديد السكاريد المخاطي، النوع IH/S (متلازمة هيرلر-شاي). يُعد النمط الظاهري السريري لمتلازمة هيرلر-شاي متوسطًا بين متلازمتي هيرلر وشاي، ويتميز باضطرابات بطيئة التطور في الأعضاء الداخلية والجهاز الهيكلي، وإعاقة ذهنية خفيفة أو غيابها. يبدأ المرض عادةً في عمر سنتين إلى أربع سنوات. الاضطرابات السريرية الرئيسية هي تلف القلب وتطور متلازمة انسداد الجهاز التنفسي العلوي. يُصاب بعض المرضى بانزلاق فقاري كلي، مما قد يؤدي إلى انضغاط الحبل الشوكي. يعيش معظم المرضى حتى العقد الثالث من العمر. السبب الرئيسي للوفاة هو الفشل القلبي الوعائي والرئوي الحاد.

داء عديد السكاريد المخاطي، النوع IS (متلازمة شي)

في التصنيف الأولي لداء عديدات السكاريد المخاطية، قبل اكتشاف الخلل الكيميائي الحيوي الأساسي في متلازمة شاي، تم تصنيفه كنوع منفصل - داء عديدات السكاريد المخاطية الخامس. متلازمة شاي هي الأخف في مسار المرض بين أشكال أخرى من داء عديدات السكاريد المخاطية الأول، وتتميز بتصلب المفاصل وعيوب القلب الأبهري وعتامة القرنية وعلامات خلل تنسج العظام المتعدد. تظهر الأعراض الأولى عادةً بين سن 5 و15 عامًا. الأعراض السريرية الرئيسية هي اضطرابات الهيكل العظمي في شكل تصلب المفاصل مع تطور متلازمة النفق الرسغي. تشمل الاضطرابات العينية عتامة القرنية والزرق والتنكس الصباغي في شبكية العين. فقدان السمع العصبي الحسي هو أحد المضاعفات المتأخرة للمرض. غالبًا ما تؤدي متلازمة الانسداد في الجهاز التنفسي العلوي إلى تطور انقطاع النفس النومي، والذي يتطلب في بعض الحالات تركيب القصبة الهوائية. يُعد اعتلال النخاع العنقي أقل شيوعًا منه في متلازمة هيرلر-شاي. وغالبًا ما يُلاحظ تضيق الأبهر مع قصور الدورة الدموية وتضخم الكبد والطحال. ولا يتأثر الذكاء في هذه المتلازمة، كما يُلاحظ ضعف إدراكي خفيف.

تشخيص داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول

البحوث المختبرية

يتضمن التشخيص الكيميائي الحيوي التأكيدي لداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول تحديد مستوى إفراز غليكوز أمينوغليكان في البول وقياس نشاط إنزيم الليزوزوم aL-iduronidase. يزداد الإفراز الكلي للغليكوز أمينوغليكان في البول. كما يُلاحظ فرط إفراز كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران. يُقاس نشاط إنزيم aL-iduronidase في كريات الدم البيضاء أو مزرعة الخلايا الليفية الجلدية باستخدام ركائز فلورية أو كروموجينية اصطناعية.

يُمكن التشخيص قبل الولادة عن طريق قياس نشاط إنزيم aL-iduronidase في خزعة الزغابات المشيمية في الفترة من 9 إلى 11 أسبوعًا من الحمل، و/أو تحديد طيف GAG في السائل الأمنيوسي في الفترة من 20 إلى 22 أسبوعًا من الحمل. بالنسبة للعائلات التي لديها نمط وراثي معروف، يُمكن تشخيصها باستخدام الحمض النووي.

الدراسات الوظيفية

يكشف الفحص بالأشعة السينية لمرضى متلازمة هيرلر عن علامات نموذجية لما يُسمى خلل تنسج العظام المتعدد. يكشف تصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي عن وجود أكياس متعددة في المناطق المحيطة بالبطينات من المادة البيضاء في الدماغ، الجسم الثفني، وفي حالات أقل شيوعًا في العقد القاعدية، وهي علامات على استسقاء الرأس؛ وفي حالات نادرة، عيوب دماغية مثل عدم التواء الدماغ وتشوه دندي ووكر.

التشخيص التفريقي

يتم إجراء التشخيص التفريقي داخل مجموعة داء الموكوبوليساكاريدوز ومع أمراض تخزين الليزوزومات الأخرى: داء الموكوليبيدوسيس، داء الجالاكتوزياليدوز، داء السياليدوز، داء المانوزيدوز، داء الفوكوزيدوز، داء جانجليوزيدوز GM1.

علاج داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول

في حالة الإصابة بمتلازمة هيرلر، يُنصح بزراعة نخاع العظم، مما قد يُغير مسار المرض جذريًا ويُحسّن من تشخيصه. ومع ذلك، فإن هذا الإجراء ينطوي على العديد من المضاعفات، ويُجرى في المراحل المبكرة من المرض، وخاصةً في سن تصل إلى سنة ونصف. حاليًا، تم تطوير دواء لعلاج استبدال الإنزيم لداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول - ألدورازيم (ألدورازيم، جينزايم)، وهو مسجل في أوروبا والولايات المتحدة الأمريكية واليابان؛ ويُستخدم لعلاج الاضطرابات العصبية الخارجية في داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول. يُستخدم هذا الدواء لتصحيح الأشكال الخفيفة من داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول (متلازمتا هيرلر-شاي وشاي). يُعطى الدواء أسبوعيًا، عن طريق الوريد، بالتنقيط، ببطء، بجرعة 100 وحدة/كجم. يُعد الدواء أقل فعالية لعلاج متلازمة هيرلر ذات المضاعفات العصبية الشديدة، لأن الإنزيم لا يخترق الحاجز الدموي الدماغي.

[ 1 ]، [ 2 ]