داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني (المرادفات: نقص إيدورونات-2-سلفاتاز الليزوزومية (إيدورونوسلفات سلفاتاز، متلازمة هنتر).

داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني هو اضطراب وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم X، وينتج عن انخفاض نشاط إنزيم إيدورونات-2-سلفاتاز الليزوزومي، الذي يشارك في استقلاب الغليكوز أمينوغليكان. يتميز داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني باضطرابات نفسية عصبية متقدمة، وتضخم الكبد والطحال، واضطرابات قلبية رئوية، وتشوهات عظمية. حتى الآن، وُصفت حالتان من هذا المرض لدى فتيات، مرتبطتان بتعطيل الكروموسوم X الثاني الطبيعي.

رمز التصنيف الدولي للأمراض-10

• E76 اضطرابات في استقلاب الجليكوز أمينوغليكان.
• E76.1 داء عديد السكاريد المخاطي، النوع الثاني.

علم الأوبئة

داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني هو مرضٌ عرقيٌّ واسع الانتشار، ويبلغ متوسط حدوثه عالميًا ما يصل إلى واحد لكل 75,000 مولود ذكر حي. ويتراوح معدل الإصابة بين السكان بين واحد لكل 165,000 (أستراليا) وواحد لكل 34,000 (إسرائيل) من المواليد الذكور الأحياء.

أسباب ومسببات مرض داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني

يحدث داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني نتيجة طفرات في الجين الهيكلي لإيدورونات-2-سلفاتاز الليزوزومي (IDS)، الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم X في موضع Xq28. وُصفت حتى الآن أكثر من 300 طفرة مختلفة في جين IDS. 53.4% من الطفرات هي طفرات نقطية (غير مفهومة وغير مفهومة)، و26.1% هي عمليات حذف وإدراج صغيرة، و11.2% هي عمليات حذف وإعادة ترتيب كبيرة لجين IDS، و9.3% هي طفرات في مواقع الربط. معظم الطفرات المكتشفة فريدة. بالنسبة للمرضى في روسيا، أظهر تحليل الحمض النووي لجين IDS أن عمليات الحذف وإعادة الترتيب الكبيرة لجين IDS لا تمثل سوى 5.4% من عدد الطفرات المكتشفة.

تصف الدراسات طفرات شائعة نسبيًا في جين IDS، والتي تتكون في منطقة ثنائيات النوكليوتيد CpG (ما يُسمى "النقاط الساخنة" للطفرات). يبلغ معدل تكرار هذه الطفرات 15.2%. ووفقًا لإجمالي البيانات من مختبرات مختلفة حول العالم، فإن حوالي 5% من حالات داء هنتر ناتجة عن طفرات حديثة. تؤدي الطفرات في جين إيدورونات-2-سلفاتاز الليزوزومية إلى خلل في بنية و/أو وظيفة الإنزيم وتراكم غليكوز أمينوغليكان - كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران - في الليزوزومات. تشبه آلية تطور متلازمة هنتر آلية تطور متلازمة هيرلر.

أعراض داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني

النمط الظاهري السريري متباين للغاية، ويُقسّم بشكل عشوائي إلى أشكال حادة وخفيفة، مما يُمثل في الواقع سلسلة متصلة من الأنماط الظاهرية السريرية التي تختلف في شدتها. يُظهر مرضى داء عديد السكاريد المخاطي الحاد من النوع الثاني أعراضًا سريرية مشابهة لمتلازمة هيرلر، ولكن لا يُلاحظ عتامة القرنية في متلازمة هنتر، ويتطور المرض ببطء أكبر. عادةً ما يظهر الشكل الحاد من متلازمة هنتر بين عمر سنة وثلاث سنوات. في مثل هؤلاء المرضى، وبحلول السنة الثانية من العمر، تتغير ملامح الوجه وفقًا لنوع الغرغول، وتظهر علامات خلل التنسج العظمي المتعدد، وانخفاض الذكاء. غالبًا ما تُلاحظ بقع منغولية في المنطقة القطنية العجزية، وشعرانية، وخشونة وسماكة الجلد. يُعاني بعض المرضى من تغيرات جلدية موضعية على شكل تكوينات تشبه حصى البحر العاجية اللون، وعادةً ما تقع في منطقة ما بين لوحي الكتف، وعظم القص، والرقبة، وبشكل متناظر على طول خط الإبط الخلفي. تُعدّ هذه التغيرات الجلدية خاصة بهذا النوع من داء عديد السكاريد المخاطي. يُعاني معظم المرضى من اضطرابات في الجهاز الهضمي على شكل إسهال مزمن. ومن بين الاضطرابات العصبية، غالبًا ما تُلاحظ أعراض استسقاء الرأس المتواصل التدريجي، والشلل النصفي التشنجي الناتج عن انضغاط الحبل الشوكي، وفقدان السمع التدريجي. وكما هو الحال في متلازمة هيرلر، يُلاحظ تضخم الكبد والطحال، وتيبس المفاصل الكبيرة والصغيرة، واضطرابات القلب والرئة. عادةً ما تحدث الوفاة في العقد الثاني من العمر بسبب الاضطرابات العصبية التدريجية.

الشكل الخفيف مشابه جدًا لمتلازمة شاي (MPS IS)؛ يتميز بذكاء طبيعي مع أمراض جسدية بطيئة التقدم وخلل تنسج عظمي متعدد بطيء التقدم. يظهر المرض في سن 3-8 سنوات، أو في حالة الأشكال الحميدة في سن 10-15 عامًا. الأعراض السريرية الرئيسية لهذا الشكل من المرض هي متلازمة الانسداد في الجهاز التنفسي العلوي، وعيوب القلب المكتسبة، وفقدان السمع، وتيبس المفاصل. يختلف متوسط العمر المتوقع بشكل كبير ويعتمد على شدة الأمراض الجسدية: فقد يكون طبيعيًا (وُصفت حالة مريض يبلغ من العمر 87 عامًا)، ولكن يمكن أن ينخفض بشكل كبير (في العقد الثاني أو الثالث من العمر). السبب الأكثر شيوعًا للوفاة هو قصور القلب أو انسداد مجرى الهواء.

تشخيص داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني

البحوث المختبرية

لتأكيد الإصابة بمرض هنتر، يُحدد مستوى إفراز غليكوز أمينوغليكان في البول ونشاط إيدورونات-2-سلفاتاز الليزوزومي. في حالة داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني، يزداد الإفراز الكلي للغليكوز أمينوغليكان في البول، ويحدث فرط إفراز لكبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران. يُقاس نشاط إيدورونات-2-سلفاتاز في كريات الدم البيضاء أو مزرعة الخلايا الليفية الجلدية باستخدام ركيزة فلورية اصطناعية. ونظرًا لانتشار الطفرات الفريدة في جين IDS، يُعد تحليل الحمض النووي إجراءً تشخيصيًا طويلًا ومعقدًا للغاية. ويُعد تحديد العيوب الجزيئية المؤدية إلى مرض هنتر أكثر أهمية بحثية، إذ يُسهم في فهم الارتباطات بين النمط الظاهري والنمط الجيني في الأمراض، وربما في وضع معايير اختيار محددة للعلاج الفعال اللاحق. إذا لزم الأمر للعلاج، أو تحديد الحمل، أو إذا تم التخطيط للتشخيص قبل الولادة في العائلات المتضررة، يمكن إجراء بحث فردي عن الطفرات العائلية.

في حالة داء المخاطية متعدد السكاريد من النوع الثاني، يمكن أيضًا استخدام طرق التشخيص غير المباشرة للحمض النووي، استنادًا إلى دراسة مواقع الكروموسوم X الموجودة بالقرب من جين IDS.

يُمكن إجراء التشخيص قبل الولادة عن طريق قياس نشاط إيدورونات-2-سلفاتاز في خزعة الزغابات المشيمية في الفترة من 9 إلى 11 أسبوعًا من الحمل، و/أو تحديد طيف GAG في السائل الأمنيوسي في الفترة من 20 إلى 22 أسبوعًا من الحمل. بالنسبة للعائلات التي لديها نمط وراثي معروف أو توزيع واضح للعلامات متعددة الأشكال للكروموسوم X، يُمكن إجراء تشخيص الحمض النووي في مرحلة مبكرة من الحمل.

الدراسات الوظيفية

يكشف التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ لدى المرضى المصابين بداء السكاريد المخاطي من النوع الثاني عن زيادة شدة الإشارة في إسقاط المادة البيضاء، وتضخم البطينين، وتوسع المساحات المحيطة بالأوعية الدموية وتحت العنكبوتية.

التشخيص التفريقي

يتم إجراء التشخيص التفريقي داخل مجموعة داء الموكوبوليساكاريدوز ومع أمراض تخزين الليزوزومات الأخرى: داء الموكوليبيدوسيس، داء الجالاكتوزياليدوز، داء السياليدوز، داء المانوزيدوز، داء الفوكوزيدوز، داء جانجليوزيدوز GM1.

علاج داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني

يُجرى العلاج العرضي. دواء إيدورسلفاس (إيلابراس) مُسجل في الدول الأوروبية والولايات المتحدة الأمريكية لعلاج داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني (داء هنتر). يُستخدم هذا الدواء لعلاج الحالات الخفيفة والمتوسطة من المرض، وللمضاعفات العصبية الخارجية في الحالات الشديدة. يُعطى الدواء أسبوعيًا، عن طريق الوريد، بالتنقيط، بجرعة 2 ملغ/كغ.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]