العلاج المناعي بالحمض النووي الريبوزي: أداة عالمية ضد السرطان وأمراض المناعة الذاتية

وفي مراجعة لمجلة Trends in Molecular Medicine، لخص العلماء م. سافجويرا وزملاؤه من العديد من المراكز الرائدة التقدم في العلاج المناعي باستخدام الحمض النووي الريبي، وهو نهج يجمع بين مرونة تقنيات mRNA وقوة تعديل المناعة لمكافحة السرطان والاضطرابات المناعية الذاتية.

ما هو العلاج المناعي RNA؟

تعتمد هذه التقنيات على جزيئات mRNA خطية تُشفّر إما مستضدات الورم أو المستضدات الذاتية نفسها، أو عوامل تعديل المناعة (السيتوكينات، ومثبطات نقاط التفتيش). وعلى عكس نواقل الحمض النووي، لا يندمج mRNA في الجينوم، بل يُترجم بسرعة ثم يتحلل، مما يزيد من سلامته.

مجالات التطبيق الرئيسية

1. لقاحات السرطان القائمة على MRNA

   • لقد أظهرت المنصات المخصصة التي تتضمن مستضدات الورم الجديدة الخاصة بالمريض فعالية عالية بالفعل في التجارب السريرية المبكرة لسرطان الجلد وسرطان الرئة.

2. السيتوكينات المشفرة بواسطة MRNA والمستقبلات الكيميرية (خلايا T CAR-mRNA)

   • يؤدي نقل IL-12 أو IL-2 مباشرة إلى بيئة الورم إلى تعزيز الاستجابة المناعية المحلية دون سمية جهازية.

   • يمكن إعادة برمجة خلايا CAR-T، المبرمجة باستخدام mRNA، لأغراض مختلفة دون تعديل جيني طويل الأمد.

3. العلاج للمناعة الذاتية والالتهابات

   • يمكن للقاحات MRNA التي تشفر نسخًا متسامحة من المستضدات الذاتية أن تعيد الجهاز المناعي إلى حالة من التسامح الذاتي في مرض السكري من النوع الأول والتصلب المتعدد.

الإنجازات التقنية

• تعمل النوكليوسيدات المحسنة (السودوريدين، أسيتيل-5-ميثيل سيتيدين) على زيادة استقرار mRNA وتقليل الاستجابة الالتهابية المبكرة عند الإعطاء.
• تمكن الجسيمات النانوية الدهنية (LNPs) ذات التركيبة الجديدة ونمط الشحنة من توصيل mRNA بشكل مستهدف إلى الخلايا الشجرية أو الأنسجة المستهدفة.
• كوكتيلات mRNA متعددة المكونات: مزيج من المستضدات والمواد المساعدة ومعدلات المناعة يسمح بضبط نوع وقوة الاستجابة.

الفوائد والتحديات

• التنوع وقابلية التوسع: يمكن تكييف المنصة بسهولة مع أي أهداف جديدة وتوسيع نطاق الإنتاج.
• السلامة: يؤدي عدم التكامل في الجينوم والهدم السريع لـ mRNA إلى تقليل مخاطر الطفرات طويلة الأمد.
• التحديات:
  • مزيد من تحسين عملية توصيل العلاج إلى الأورام "الباردة" ذات التسلل المناعي المنخفض؛
  • إدارة الالتهاب الموضعي والجهازي لتقليل الآثار الجانبية؛
  • اختيار المستضدات الجديدة والجرعات المثلى للحالات المناعية الذاتية.

يجمع العلاج المناعي بالحمض النووي الريبوزي (RNA) بين أفضل ما في العالمين: دقة الترميز الجيني وقوة تعديل المناعة. إنه منصة عالمية حقيقية لمستقبل الطب، كما يختتم السيد سافجويرا.

الآفاق

• من المقرر أن تبدأ المرحلة الثالثة من التجارب السريرية للقاحات mRNA المخصصة لعلاج سرطان الجلد وسرطان الرئة في عام 2026
• ظهور منصات LNP "العالمية" القادرة على تقديم تركيبات مختلفة من الحمض النووي الريبي باستخدام وصفة إنتاج واحدة.
• توسيع نطاق المؤشرات المناعية الذاتية: ستختبر الدراسات القادمة فعالية نموذج mRNA للتسامح في التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض التهاب الأمعاء.

ويؤكد المؤلفون على أربع نقاط رئيسية:

1. ويشير السيد سافجويرا إلى أن مرونة منصة
   "نهج mRNA" وقدرتها على التكيف تسمح بإعادة هيكلة العلاج بسرعة للأورام السرطانية الجديدة أو المستضدات الذاتية، وهو أمر بالغ الأهمية للطب الشخصي.

2. موازنة الفعالية والسلامة:
   "توفر النوكليوسيدات المُحسَّنة وتوصيل LNP الحديث استجابة مناعية قوية دون التعبير المطول عن البروتينات الغريبة وخطر الاندماج في الجينوم"، يضيف المؤلف المشارك البروفيسور ك. شين.

3. التآزر مع الأساليب الحالية
   "يمكن الجمع بين لقاحات الحمض النووي الريبي وخلايا CAR-mRNA T مع مثبطات نقاط التفتيش أو العلاج الكيميائي لتحقيق أقصى قدر من التأثير"، يؤكد الدكتور أ. روبنسون.

4. الحاجة إلى مزيد من البحث
   "نحن بحاجة إلى فهم كيفية تحديد الجرعة المثلى وتنظيم التعبير المحلي عن mRNA مؤقتًا لتجنب الالتهاب المفرط وردود الفعل المناعية الذاتية"، كما يخلص الدكتور إل. جونزاليس.

يفتح العلاج المناعي باستخدام الحمض النووي الريبوزي (RNA) حقبة جديدة من العلاج الدقيق الذي يمكنه التكيف مع أي مرض في الجهاز المناعي - من السرطان العدواني إلى اضطرابات المناعة الذاتية المعقدة.