الكوليسترول الغشائي: هدف جديد في سرطان القولون والمستقيم

غالبًا ما يرتبط سرطان القولون والمستقيم (CRC) بطفرات في جين كابت APC، مما يؤدي إلى تنشيط غير منضبط لإشارات Wnt ونمو الورم. في مراجعة جديدة نُشرت في مجلة Trends in Pharmacological Sciences، فصّل تشو وزملاؤه كيف تؤدي عيوب APC إلى تراكم الكوليسترول الحر على غشاء الخلية، والذي، من خلال تغيير الخصائص الفيزيائية والكيميائية للطبقة الدهنية الثنائية، يعزز إشارات Wnt عبر الوسيط الرئيسي Dishevelled (Dvl) والناقل β-catenin.

ماذا يحدث على مستوى الغشاء؟

1. تنظيم الكوليسترول بواسطة APC

   • يشارك APC الطبيعي في عملية البلعمة الخلوية واستخدام الكوليسترول الغشائي، والحفاظ على مستواه الأمثل.

   • عندما يحدث طفرة في الجين APC، يتم تعطيل هذا التحكم وتتجمع الكوليسترول الحر الزائد في مناطق الغشاء.

2. ختم الغشاء وتحديد موقع Dvl

   • تؤدي النسبة المتزايدة من الكوليسترول إلى جعل الغشاء أكثر صلابة وتعزز تجمع المجالات الدقيقة حيث توجد مواقع ربط مستقبلات Wnt.

   • يرتبط Dvl، وهو محول مركزي في مسار Wnt، ارتباطًا وثيقًا بهذه المجالات، مما يعزز إشاراته إلى β-catenin.

3. التحويل المنشط

   • يؤدي تنشيط Dvl على المدى الطويل إلى زيادة مستويات β-catenin السيتوبلازمية، وانتقاله إلى النواة، وبدء النسخ التكاثري، مما يحفز نمو الخلايا السرطانية وبقائها.

الأدلة التجريبية والاستراتيجيات العلاجية

• العضويات وخطوط الخلايا: عند معالجتها باستخدام ربيطات محددة لإنتاج الكوليسترول أو مثبتات الأغشية، لاحظنا انخفاضًا في تكتل Dvl، وانخفاضًا في نشاط β-catenin، وتثبيط نمو العضويات في سرطان القولون والمستقيم.
• نماذج الفئران: أدى الإعطاء الجهازي أو الموضعي للأدوية التي تعمل على إزاحة الكوليسترول من المجالات الدقيقة للغشاء إلى إبطاء تقدم الورم بنسبة 40-60% دون سمية كبيرة للأنسجة الطبيعية.

فوائد النهج الجديد

1. بدلاً من استهداف β-catenin بشكل مباشر
   ، يتم استبدال البروتينات السرطانية داخل الخلايا الشائعة ولكن من الصعب الوصول إليها بالكوليسترول الغشائي، وهو هدف يمكن الوصول إليه بسهولة.

2. انتقائية عالية
   - بسبب التوصيل الموضعي (الهلام المائي، الليبوزومات)، من الممكن الحد من تأثير الأدوية في منطقة الورم، وتجنب التأثيرات الجهازية.

3. إعادة التموضع
   - تمت الموافقة بالفعل على العديد من المركبات الشبيهة بالستاتينات والمثبتة للغشاء لاستخدامات أخرى ويمكن اختبارها بسرعة في عيادة سرطان القولون والمستقيم.

اقتباسات المؤلفين

يوضح أ. إيرازو-أوليفيراس، المؤلف الرئيسي للمراجعة، "إن فقدان APC ليس مجرد خطأ جزيئي في مرحلة الطفولة في مسار Wnt، بل هو أيضًا ظاهرة غشائية: حيث يعمل الكوليسترول الحر الزائد على ضبط صلابة الطبقة الدهنية الثنائية ويعزز التنشيط المحلي لـ Dvl".

ويضيف ف. تشو: "إن استهداف الكوليسترول الغشائي يفتح طريقًا جديدًا للعلاج الدقيق لسرطان القولون والمستقيم: فمن الأسهل بكثير التدخل في تكوين الغشاء بدلاً من البحث عن نواة بيتا كاتينين".

الخطوات التالية

• التجارب السريرية: المرحلة الأولى والثانية لمنظمات الكوليسترول بالاشتراك مع العلاج الكيميائي والعلاج المناعي.
• تخصيص العلاج: تقسيم المرضى حسب طفرة الجين APC وحالة الكوليسترول الغشائي للحصول على أقصى فائدة.
• مراقبة السلامة: دراسة تأثيرات تعديل الكوليسترول على المدى الطويل على وظائف الأنسجة الأخرى.

لا يفسر هذا الاكتشاف الجانب الميكانيكي الجديد لتنشيط Wnt في سرطان القولون والمستقيم فحسب، بل يمهد الطريق أيضًا لـ "العلاج الغشائي" حيث يصبح الكوليسترول بمثابة نقطة ضعف الورم.