كيف يُحفّز النيكوتيناميد والشاي الأخضر عملية التنظيف الذاتي في مرض الزهايمر؟

وجد علماء من معهد جيرو ساينس (ر. أ. سانتانا، ج. م. ماكويرت، ج. ج. بروير، وزملاؤهم) أن نقص ثلاثي فوسفات الغوانوزين (GTP) في الخلايا العصبية المتقدمة في السن يعيق إزالة لويحات بيتا أميلويد السامة، وأن مزيجًا من النيكوتيناميد والبوليفينول EGCG من الشاي الأخضر يُعيد مخزونات GTP، ويُعيد ضبط عملية البلعمة الذاتية والالتهام الذاتي، ويحمي الخلايا من الموت. نُشرت الدراسة في مجلة جيرو ساينس.

لماذا هذا مهم؟

في مرض الزهايمر، تتراكم كتل بيتا أميلويد (Aβ) في الدماغ، مما يُعطل المشابك العصبية ويؤدي إلى موت الخلايا العصبية. حتى الآن، سعت معظم الجهود العلاجية إلى تدمير بيتا أميلويد مباشرةً أو حماية الخلايا العصبية من آثارها السامة. يفتح بحث جديد طريقًا بديلًا: تعديل توازن طاقة الخلايا العصبية لاستعادة قدرتها على تطهير نفسها.

نقص GTP يمنع التصفية

• دور GTP: بالإضافة إلى ATP، فإن GTP مطلوب لوظيفة GTPases النشطة لـ GTP (على سبيل المثال Rab7، Arl8b) التي تنظم النقل داخل الخلايا والالتهام/البلعمة.
• التغيرات المرتبطة بالعمر: مع التقدم في السن وفي نموذج الفأر المتحول وراثيًا 3×Tg-AD، تنخفض مخزونات GTP الحرة في الخلايا العصبية الحُصينية، مما يؤدي إلى تعطيل وظيفة Rab7 وArl8b ومنع التدفق الالتهامي الذاتي.

البحوث المختبرية

1. مستشعر GEVAL: باستخدام مستشعر GEVAL المُبرمج وراثيًا، قام الباحثون بقياس مستويات GTP/GDP في الخلايا العصبية الحية آنيًا. في الخلايا المُسنة، كانت نسبة GTP/GDP أقل بنسبة 40-50% منها في الخلايا الشابة.

2. تعديل عملية البلعمة والبلعمة الخلوية:

   • وقد أدى الراباميسين (محفز الالتهام الذاتي) بشكل غير متوقع إلى تقليل GTP، مما أدى إلى تفاقم أزمة الطاقة وتسريع موت الخلايا.

   • أدى البافيلوميسين (مثبط اندماج الليزوزومات) إلى زيادة GTP ولكنه منع التصفية، مما أضر أيضًا بالخلايا العصبية.

3. العودة إلى الشباب بمساعدة الجزيئات:

• أدى حضانة الخلايا العصبية القديمة لمدة 16 ساعة مع 2 مليمول من النيكوتيناميد (سلائف NAD⁺) و2 ميكرومول من EGCG من الشاي الأخضر إلى استعادة مستويات GTP إلى تلك الموجودة في الخلايا الصغيرة.
• وقد أدى ذلك إلى تنشيط عملية البلعمة الذاتية المعتمدة على Rab7 والالتهام الذاتي المعتمد على Arl8b، مما أدى إلى:
  • إزالة كبيرة لتجمعات بيتا أميلويد داخل الخلايا،
  • تحسين بقاء الخلايا العصبية بنسبة 30-40٪،
  • تقليل علامات الإجهاد التأكسدي (نترتة البروتين).

اقتباسات المؤلفين

لقد أظهرنا أن نقص GTP المرتبط بالعمر في الخلايا العصبية ليس جزءًا لا رجعة فيه من الشيخوخة، بل هو هدف قابل للعلاج. إذ يُعيد استعادته حرفيًا "تنشيط" البلعمة والالتقام الخلوي، مما يسمح للخلايا بالتخلص من السموم تلقائيًا، كما علق الدكتور ريكاردو سانتانا، قائد الدراسة.

ويضيف البروفيسور جيمس ماكويرت، المؤلف المشارك في الدراسة: "يُستخدم بالفعل EGCG والنيكوتيناميد في العيادات، ومن الواضح الآن كيف يمكن لمزيجهما أن يؤثر بشكل مباشر على استقرار الخلايا العصبية وربما يبطئ أو حتى يعكس تقدم مرض الزهايمر".

ويسلط المؤلفون الضوء بشكل خاص على ثلاث نقاط رئيسية:

1. نقص GTP كهدف قابل للعكس:
   «يبدو أن المراحل المبكرة من مرض الزهايمر تتميز بنقص وظيفي في طاقة GTP، وليس موتًا عصبيًا كاملًا»، كما يشير الدكتور ريكاردو سانتانا. «باستعادة GTP، نُعيد ضبط آليات التنظيف الذاتي الخلوية، ونمنح الخلايا العصبية فرصة للبقاء على قيد الحياة».

2. التآزر بين النيكوتيناميد وEGCG
   : «يشارك النيكوتيناميد في تجديد NAD⁺ ويدعم بشكل غير مباشر تخليق GTP، بينما يُنشّط EGCG مسارات مضادات الأكسدة عبر Nrf2»، يوضح البروفيسور جيمس ماكويرت. «كان لمزيجهما تأثير قوي ومدهش على استعادة الالتهام الذاتي والبلعمة الخلوية».

3. مسار سريع للوصول إلى العيادة:
   «كلا المكونين قيد الاستخدام السريري حاليًا، ويتمتعان بسجل سلامة إيجابي»، يضيف الدكتور جرانت بروير. «هذا يفتح المجال أمام إجراء اختبارات حقيقية على المرضى الذين يعانون من أعراض مبكرة لتأكيد نتائجنا الأولية والتوجه بسرعة إلى العلاج».

آفاق التطبيق السريري

• المكونات المتوفرة: يتم إدراج النيكوتيناميد وEGCG ضمن المواد المضافة الآمنة للأغذية، مما يسهل الانتقال إلى التجارب السريرية.
• برنامج التجربة: يخطط العلماء لإجراء دراسات تجريبية على المرضى في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر لتقييم الجرعة ومدة العلاج والتحمل.
• أهداف علاجية جديدة: قد يؤدي استعادة طاقة GTP العصبية إلى استكمال الأساليب الحالية التي تستهدف أمراض Aβ وtau، مما يخلق استراتيجيات علاجية شاملة.

الاستنتاج: حددت هذه الدراسة نقص طاقة GTP كسبب رئيسي قابل للعكس لتراكم البروتين السام واقترحت "مفتاحًا" جزيئيًا - مزيج من النيكوتيناميد وEGCG - لاستعادة التنظيف الذاتي العصبي والحماية من التنكس العصبي.