اختبار أدوية مكافحة السمنة: كيف تؤثر أدوية إنقاص الوزن على العظام؟

تُلخص مراجعة نقدية جديدة نُشرت في مجلة "السكري والسمنة والتمثيل الغذائي" الأدلة الحالية حول تأثيرات أدوية مكافحة السمنة الرائدة على استقلاب العظام لدى الأفراد الذين يعانون من زيادة الوزن والسمنة. ويشير الباحثون إلى أنه إلى جانب فقدان كتلة الدهون، تُفقد أنسجة العضلات والعظام حتمًا أثناء فقدان الوزن، مما يجعل دراسة تأثيرات أدوية مكافحة السمنة على صحة الهيكل العظمي ذات أهمية خاصة.

خلفية المشكلة وأهميتها

حقق العلاج الدوائي للسمنة تقدمًا ملحوظًا في السنوات الأخيرة مع تطوير أدوية عالية الفعالية، ولكن مع انخفاض كتلة الدهون، تتأثر أنسجة العضلات والعظام حتمًا. يزيد فقدان العظام من خطر الإصابة بهشاشة العظام والكسور، وهو أمر بالغ الأهمية للأشخاص الذين يعانون من السمنة ويسعون إلى إنقاص وزنهم على المدى الطويل. تهدف مراجعة جديدة إلى إجراء تقييم نقدي للبيانات المتاحة حول آثار العوامل الرئيسية المضادة للسمنة على استقلاب العظام، بما في ذلك مؤشرات دوران العظام (BTMs)، وكثافة المعادن في العظام (BMD)، وخطر الإصابة بالكسور.

1. منبهات GLP-1R

تُحفّز مُنشّطات مُستقبلات الببتيد-1 الشبيهة بالجلوكاجون (GLP-1R)، بما في ذلك ليروغلوتايد وسيماغلوتايد، الخلايا بانيات العظم وتُقلّل نشاط الخلايا الناقضة للعظم في الدراسات ما قبل السريرية، مما قد يحمي العظام. مع ذلك، في التجارب السريرية، عادةً ما تكون علامات دوران العظم وكثافة المعادن في العظام مُتعادلة أو مُنخفضة بشكلٍ طفيف، ولا تصل هذه التغيرات إلى مستوياتٍ ذات دلالةٍ سريرية. لم تُلاحظ التحليلات التلوية والتجارب العشوائية المُحكمة أي زيادةٍ ذات دلالةٍ إحصائيةٍ في خطر الكسور مع الجرعات العلاجية من مُنشّطات GLP-1R.

2. نظائر الإنكريتين الثنائية والثلاثية

أظهرت التركيبات الجديدة من مستقبلات الإنكريتين تأثيرات إيجابية محتملة على أنسجة العظام في النماذج السريرية قبل السريرية.

• تعمل محفزات GLP-1R/GIPR (تيزيباتيد) ومحفزات GLP-1R/GCGR على تحفيز تكوين الخلايا العظمية وتمنع امتصاص العظام، كما أكدت الدراسات التي أجريت على نماذج الحيوانات للسمنة.
• كما تظهر مستقبلات الثلاثية (GLP-1R/GIPR/GCGR) توازناً إيجابياً بين التأثيرات المضادة للتقويض والابتنائية على أنسجة العظام في البيانات السريرية المسبقة، ولكن البيانات السريرية حول التأثير على كثافة المعادن في العظام وخطر الكسر غير متوفرة حالياً.

3. نظائر الأميلين

تُظهر الدراسات ما قبل السريرية الأولية لنظائر الأميلين (مثل البراميلنتيد) تحفيزًا لتكوين العظم وتثبيطًا لامتصاصه في مزارع الخلايا ونماذج القوارض. لا تتوفر بعد دراسات سريرية حول تأثير أدوية الأميلين على كتلة العظام، مما يتطلب مزيدًا من الدراسة.

4. مضادات مستقبلات الأكتيفين من النوع الثاني (ActRII)

تُعد حاصرات ActRII (مثل بيماغوروماب) مجموعة واعدة بشكل خاص، فهي لا تعزز فقدان الدهون فحسب، بل تحافظ أيضًا على كتلة العضلات والعظام أو حتى تزيدها. في دراسات ما قبل السريرية على الفئران، أدى الجمع بين أحد مضادات ActRII والسيماغلوتايد إلى فقدان كبير في الوزن وزيادة متزامنة في كتلة العضلات دون فقدان كثافة المعادن في العظام. تجعل هذه النتائج مثبطات ActRII مكملًا واعدًا لأدوية الإنكريتين لتقليل الآثار الجانبية على الهيكل العظمي.

5. مجموعات أخرى من الأدوية

• مستقبلات الأفيون والسيتميلانوتيد: لا توجد أي بيانات تقريبًا حول تأثيراتها على أنسجة العظام، وهو ما لا يسمح بتقييم سلامة الهيكل العظمي.
• مزيج فينترمين/توبيراميت: بناءً على الاعتبارات الميكانيكية والبيانات المحدودة، يقترح وجود تأثير سلبي على كثافة المعادن في العظام وزيادة نشاط الخلايا الناقضة للعظم، ولكن لا توجد دراسات سريرية محددة متاحة.
• أورليستات: تشير البيانات السريرية المحدودة للغاية إلى تأثير محايد على علامات دوران العظام وكثافة المعادن في العظام، ولكن الدراسات العشوائية طويلة الأمد غير كافية لاستخلاص استنتاجات نهائية.

النتائج والتوصيات السريرية

1. مراقبة صحة العظام: بالنسبة لجميع المرضى الذين يبدأون العلاج المضاد للسمنة، وخاصة على المدى الطويل، يجب تقييم كثافة المعادن في العظام وعلامات دوران العظام (BTMs) بانتظام.
2. تحسين العلاج: في حالة وجود خطر الإصابة بهشاشة العظام وعوامل خطر الإصابة بالكسور، فمن المستحسن النظر في مجموعات من مضادات ActRII مع أدوية إنكريتين أو إضافة علاج وقائي محدد للعظام (البيسفوسفونات، دينوسوماب).
3. مزيد من البحث: هناك حاجة إلى تجارب سريرية متعددة المراكز لمدة لا تقل عن 2-3 سنوات لتقييم تأثيرات الإنكريتينات الثنائية والثلاثية، ونظائر الأميلين، وحاصرات ActRII على نقطة التحول وديناميكيات كثافة المعادن في العظام على المدى الطويل.

وفيما يلي التعليقات والتوصيات الرئيسية من مؤلفي المراجعة:

• يقول البروفيسور أ.د. أناستاسيلاكيس (المؤلف الرئيسي):
  "يجب أن تكون مراقبة مؤشرات أيض العظام وكثافة المعادن في العظام جزءًا لا يتجزأ من برامج إنقاص الوزن الدوائية. نوصي الأطباء بتقييم كثافة المعادن في العظام قبل بدء العلاج، وتكرار التقييم سنويًا على الأقل للمرضى المعرضين لخطر الإصابة بالكسور."

• البروفيسور المشارك إي. في. مارينيس:
  "على الرغم من أن البيانات ما قبل السريرية حول مُنشِّطات الإنكريتين الثنائية والثلاثية تبدو مُشجعة للغاية، إلا أننا بحاجة إلى تجارب سريرية طويلة الأمد لتأكيد سلامتها على الهيكل العظمي وفهم آليات تفاعلها مع خلايا العظام."

• البروفيسور ك.ل. فيليبس:
  "تمثل حاصرات ActRII نهجًا ثوريًا: فهي تقلل كتلة الدهون مع الحفاظ على أنسجة العضلات والعظام في آنٍ واحد. وفي تجاربنا على الحيوانات، أسفر دمج هذه الأدوية مع سيماجلوتيد عن نتائج مبهرة - ونأمل أن نرى تأثيرات مماثلة في العيادات."

• الأستاذ المشارك م. ج. رحمان:
  "إن نقص البيانات حول عقار سيتميلانوتيد ومضادات مستقبلات الأفيون يُمثل نقطة ضعف في تصورنا. نشجع زملاءنا على إجراء دراسات خاصة لتحديد مدى جدوى إدراج هذه الأدوية في الخوارزميات العلاجية للمرضى المعرضين لخطر هشاشة العظام."

• البروفيسور بي سميرنوف:
  "من المهم التذكير بالنهج الشامل: إنقاص الوزن لا يكون فعالاً إلا بالتزامن مع مراقبة من قبل أخصائي الغدد الصماء والتغذية واستقلاب العظام. بهذه الطريقة فقط يمكننا تقليل الآثار الجانبية وضمان صحة المرضى على المدى الطويل."

وهكذا، وعلى الرغم من التأثير المحايد بشكل عام أو السلبي قليلاً لمعظم الأدوية الجديدة المضادة للسمنة على أنسجة العظام، فإن اختيار التركيبة المناسبة ومراقبتها يمكن أن يقلل بشكل كبير من خطر حدوث مضاعفات الهيكل العظمي لدى المرضى المصابين بالسمنة.