جسيمات الزنك النانوية تهاجم الخلايا السرطانية على المستوى الأيضي

نشر علماء من جامعة شنيانغ للأدوية (الصين) مراجعة موسعة لاستخدام المواد النانوية القائمة على الزنك في مكافحة السرطان في Theranostics، وكشفوا عن آليات عملها الفريدة، وأمثلة سريرية ناجحة، والتحديات الرئيسية في الطريق إلى العيادة.

لماذا الزنك؟

تستقلب الخلايا السرطانية الطاقة بطريقة تُعزز تحلل الجلوكوز الهوائي وتدعم نموها السريع. يؤدي هذا إلى زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ويُجبر الورم على بناء دفاعات مضادة للأكسدة، وفي مقدمتها الجلوتاثيون (GSH)، مما يُمكّنه من تحمّل الإجهاد التأكسدي.

يمكن لأيونات Zn²⁺ تعطيل هذا التكيف على عدة مستويات:

• إنزيمات رئيسية لتكتل الجلوكوز (جليسيرالدهيد-3-فوسفات ديهيدروجينيز، لاكتات ديهيدروجينيز) وإنزيمات دورة كريبس،
• إنها تعطل سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى زيادة تسرب الإلكترونات وتكوين الأنيونات الفائقة الأكسجين،
• زيادة مستويات ROS بشكل مباشر من خلال تفاعلات اختزال الأكسجين في الميتوكوندريا ومن خلال تثبيط الميتالوثيونين، الذي يرتبط عادة بـ Zn²⁺ ويحمي الخلية من الأكسدة thno.org.

أنواع المواد النانوية وخصائصها

مادة نانوية	مُجَمَّع	ميزات العمل
أكسيد الزنك	بيروكسيد الزنك	الإطلاق السريع لـ Zn²⁺ والأكسجين في بيئة الورم الحمضية؛ العلاج بالغاز
أكسيد الزنك	أكسيد الزنك	التأثيرات الضوئية والحرارية الضوئية تحت الضوء؛ توليد أنواع الأكسجين التفاعلية تحت إشعاع الليزر
زيف-8	إيميدازولات-زنك	سقالة ذكية حساسة لدرجة الحموضة لتوصيل الدواء المستهدف؛ تطلق Zn²⁺ ذاتيًا
كبريتيد الزنك	كبريتيد الزنك	يعزز الموجات فوق الصوتية (SDT) والعلاج الضوئي الديناميكي من خلال تعزيز تكوين ROS المحلي

النهج متعدد الوسائط

1. العلاج الكيميائي: تعمل جزيئات الزنك النانوية على تعزيز اختراق الأدوية المضادة للسرطان عن طريق إتلاف الأغشية وقمع إنزيمات إزالة السموم في الورم.
2. العلاج الضوئي الديناميكي (PDT): عند تعرضها للإشعاع، تولد جزيئات ZnO وZIF-8 النانوية أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والتي تقتل الخلايا السرطانية القريبة دون الإضرار بالأنسجة السليمة.
3. الموجات فوق الصوتية (SDT): تعمل الموجات فوق الصوتية على تنشيط جسيمات ZnS النانوية، مما يؤدي إلى تحفيز سلسلة من أنواع الأكسجين التفاعلية والموت الخلوي المبرمج.
4. العلاج بالغاز: يتحلل ZnO₂ في بيئة الورم، مطلقًا الأكسجين وخافضًا لنقص الأكسجين، مما يزيد من حساسية الخلايا السرطانية.
5. التعديل المناعي: يقوم Zn²⁺ بتنشيط مسار STING وMAPK في الخلايا الشجيرية، مما يعزز تسلل الخلايا الليمفاوية التائية CD8⁺ ويخلق ذاكرة مضادة للورم.

النجاحات ما قبل السريرية

• في نموذج سرطان القولون، نجح ZIF-8 المحمل بالسيسبلاتين في قمع نمو الورم تمامًا في الفئران دون سمية جهازية.
• في حالة الورم الميلانيني، أدى الجمع بين ZnO-PDT ومثبط PD-1 إلى انحدار كامل للعقد اللمفاوية الأولية والبعيدة.
• أدت جسيمات ZnO₂ النانوية بالاشتراك مع متبرعين بـ H₂O₂ إلى انفجار محلي لأنواع الأكسجين التفاعلية وتوقف النمو في ورم الثدي المعتمد على هرمون الاستروجين.

المشاكل والآفاق

1. السلامة والتحلل البيولوجي: من الضروري تقليل تراكم الزنك الأيوني في الكبد والكلى، وضمان التحلل المتحكم فيه للجسيمات النانوية.
2. توحيد معايير التركيب: تعد البروتوكولات الموحدة والتحكم الصارم في حجم الجسيمات وشكلها وسطحها ضرورية لمقارنة النتائج.
3. الاستهداف: طلاء PEG-SL أو الأجسام المضادة على السطح لتوصيل الورم المستهدف وتجاوز RES.
4. الترجمة السريرية: تقتصر معظم البيانات حتى الآن على نماذج الفئران؛ وتتطلب دراسات السموم والحركية الدوائية في الحيوانات الكبيرة والتجارب من المرحلة الأولى على البشر.

يشير مؤلفو المراجعة إلى أن نجاح جسيمات الزنك النانوية في النماذج ما قبل السريرية يعود بشكل كبير إلى تأثيرها متعدد الأطراف - تعطيل استقلاب طاقة الورم في وقت واحد، وزيادة الإجهاد التأكسدي، وتنشيط المناعة المضادة للأورام. فيما يلي بعض الاقتباسات الرئيسية من المقالة:

• قال الدكتور تشانغ، المؤلف الرئيسي للدراسة: "تتمتع جسيمات الزنك النانوية بالقدرة على مهاجمة الأورام في وقت واحد على ثلاث جبهات - الأيضية والأكسدة والمناعية - مما يجعلها أداة فريدة لبروتوكولات العلاج المركب".
• ويضيف البروفيسور لي: "إن التحدي الرئيسي الآن هو تطوير طلاءات متوافقة حيوياً وأنظمة توصيل مستهدفة من شأنها تجنب تراكم أيونات الزنك في الأنسجة السليمة وضمان التنشيط الدقيق في الورم".
• يقول الدكتور وانج، المؤلف المشارك في الدراسة: "نرى إمكانات كبيرة في الجمع بين مواد النانو الزنكية والعلاج المناعي: إن قدرتها على تعزيز إشارات STING وجذب الخلايا التائية السامة قد تكون خطوة رئيسية نحو السيطرة على السرطان على المدى الطويل".

تفتح مواد الزنك النانوية آفاقًا جديدة في علم الأورام، إذ تسمح بتعطيل استقلاب طاقة الورم، وزيادة الإجهاد التأكسدي، وتحفيز الاستجابة المناعية في آن واحد. إن تنوعها ومرونتها في أنظمة العلاج المركبة يجعلها أداة واعدة للجيل القادم من علاجات السرطان.