دواء mRNA للقلب: من نمو الأوعية الدموية بعد النوبة القلبية إلى تحرير الجينوم

في مراجعة نُشرت في مجلة Theranostics ، لخّص أطباء القلب الصينيون والعالميون الإنجازات والآفاق الحالية لاستخدام علاج mRNA المعدّل في أمراض القلب. تتيح منصة mRNA إنتاجًا سريعًا للبروتينات المستهدفة مباشرةً في الأنسجة المطلوبة دون خطر الاندماج في الجينوم، مما يجعلها أداة مثالية لتجديد عضلة القلب، وخفض الكوليسترول، ومكافحة التليف، وحتى تعديل الجينوم.

1. التعافي بعد النوبة القلبية

• mRNA-VEGF-A: أدى الإعطاء المباشر لـ mRNA المعبأ في LNP والذي يشفر عامل نمو بطانة الأوعية الدموية A في منطقة الاحتشاء لدى الفئران والخنازير إلى تحفيز تكوين الأوعية الدموية بشكل كبير (نمو الشعيرات الدموية الجديدة) وتحسين تدفق الدم إلى عضلة القلب في غضون 7 إلى 14 يومًا.
• انخفاض كتلة الاحتشاء: أظهرت الخلايا العضلية القلبية حول الندبة انخفاضًا في موت الخلايا المبرمج وزيادة الانتشار، مما أدى إلى انخفاض بنسبة 30-40% في منطقة الاحتشاء مقارنة بالضوابط.

2. مكافحة تصلب الشرايين وارتفاع الكوليسترول في الدم

• مثبطات mRNA-PCSK9: أدى استخدام mRNAs المنقولة بواسطة LNP والتي تنتج أجسامًا مضادة صغيرة أو شظايا أجسام مضادة أحادية السلسلة ضد PCSK9 إلى انخفاض PCSK9 في البلازما بنسبة >85% وكوليسترول LDL بنسبة 60-70% في النماذج السريرية المسبقة.
• المزايا مقارنة بالمواد وحيدة النسيلة: حافظت جرعة واحدة من تركيبة mRNA على التأثير لأكثر من 4 أسابيع وألغت الحاجة إلى الحقن المكلفة كل 2-4 أسابيع.

3. علاج قصور القلب والوقاية منه

• mRNA المضاد للتليف: LNP-mRNA-FAP (البروتين النشط الليفي) في نماذج الفئران المصابة بنوبة قلبية يعمل على قمع تنشيط الخلايا الليفية القلبية، مما يؤدي إلى إبطاء تكوين النسيج الندبي.
• mRNA-microRNA (miR-499): يعمل mRNA المشفر لـ miR-499 على تقليل موت الخلايا العضلية القلبية وتنشيط مسارات الفسفرة التأكسدية، مما يحسن بشكل كبير من انقباض القلب وبقاء الحيوان.

4. التحرير الجينومي للتصحيح طويل الأمد

• VERVE-101: قاعدة CRISPR/Cas (محرر الأدينين) مُغلفة بـ LNP ضد PCSK9 في الكبد. في الرئيسيات قبل السريرية، أدى حقن واحد إلى تعديل جين PCSK9 بنسبة تزيد عن 90% وانخفاض في كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة بنسبة 70%، مع استمرار التأثيرات لمدة 6 أشهر على الأقل.
• السلامة: لم يتم ملاحظة أي طفرات خارج الهدف أو تفاعلات سامة جهازية كبيرة، مما يشير إلى دقة أكبر في صيغ mRNA لتحرير القاعدة.

التفاصيل الفنية

• تحسين mRNA: استخدام السودويوريدين والأسيتيل-5-ميثيل سيتيدين يزيد من الاستقرار ويقلل من المناعة؛ تصميم 5'-caps وUTR يعزز الترجمة.
• الناقلات: توفر الجسيمات النانوية الدهنية ذات النسبة المثالية من الدهون الأيونية والفوسفوليبيدات ودهون البولي إيثيلين جلايكول كفاءة توصيل عالية إلى الخلايا العضلية القلبية أو الكبد.
• التحكم في الجرعة وتوقيت التعبير: تنتج أدوية mRNA "اندفاعًا" من التعبير لمدة تتراوح بين 48 إلى 72 ساعة، وبعدها تنخفض مستويات البروتين بسرعة، مما يقلل من مخاطر التغيرات طويلة الأمد في الخلايا.

تعليقات المؤلفين

قال الدكتور فانلي بينج، المؤلف الرئيسي للمراجعة: "يفتح علاج mRNA مستوى جديدًا تمامًا من الدقة والمرونة في طب القلب، من إعادة فتح الأوعية الدموية إلى تحرير الجينات".

ويضيف البروفيسور يون تشانغ، المؤلف المشارك في الدراسة: "إن التحديات الرئيسية تتمثل في ضمان التسليم المستدام والآمن للجرعات المتكررة، بالإضافة إلى توسيع نطاق الإنتاج وفقًا لمعايير ممارسات التصنيع الجيدة".

آفاق الترجمة السريرية

• التجارب السريرية: تم التخطيط بالفعل لإجراء تجارب المرحلة الأولى والثانية لـ mRNA-VEGF-A في قصور القلب المقاوم و LNP-mRNA-PCSK9 في ارتفاع الكوليسترول في الدم.
• استراتيجيات الجمع: إمكانية الجمع بين علاج mRNA والأدوية الجزيئية الصغيرة التقليدية أو الخلايا الجذعية للحصول على تأثيرات تآزرية.
• الطب الشخصي: تكييف تسلسلات ترميز mRNA بسرعة مع الملفات الجينية الفردية للمريض.

تتعهد منصة MRNA بأن تصبح "منشئًا" عالميًا في مجال أمراض القلب، مما يسمح لنفس التقنيات الأساسية بحل مجموعة واسعة من أمراض القلب والأوعية الدموية - من تكوين الأوعية الدموية إلى التحرير الجيني المنظم.