متلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة من النوع الأول

متلازمة الأورام الصماوية المتعددة، أو MEN من النوع الأول (متلازمة ويرمر، ورم غدي صماوي متعدد من النوع الأول)، هي مرض وراثي يتميز بأورام في الغدد جارات الدرقية والبنكرياس والغدة النخامية. تتجلى الأعراض السريرية في فرط الطفيليات وفرط كالسيوم الدم بدون أعراض. لتحديد حاملي المرض، من الضروري دراسة جينوم المريض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

الأسباب من متلازمة الشرق الأوسط الوراثية من النوع الأول

يُرجَّح أن يكون سبب MEN I طفرات في جين مثبط للورم. يُشفِّر هذا الجين بروتين مينين، الذي يُنظِّم تكاثر الخلايا.

حوالي 40% من حالات الورم اللمفاوي المتعدد من النوع الأول (MEN I) تشمل أورامًا في ثلاث غدد: الغدة جار الدرقية، والبنكرياس، والغدة النخامية. جميع حالات الأورام والأعراض الموضحة أدناه تقريبًا محتملة. المريض المصاب بطفرة جينية في الورم اللمفاوي المتعدد من النوع الأول (MEN I) والمريض المصاب بورم من النوع الأول (MEN I) معرضان لخطر الإصابة بورم في المستقبل. يتراوح عمر بداية المرض بين 4 و81 عامًا، لكن ذروة الإصابة تكون لدى النساء في العشرينات من العمر والرجال في الثلاثينات من العمر. تُصاب النساء بالورم ضعف الرجال.

[ 7 ]، [ 8 ]

الأعراض من متلازمة الشرق الأوسط الوراثية من النوع الأول

تعتمد الصورة السريرية للمرض على العناصر الغدية المصابة.

إستمارات

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

الغدة جار الدرقية

يُصاب فرط نشاط الغدة جار الدرقية في 90% من الحالات. وأكثر أعراضه شيوعًا هو فرط كالسيوم الدم بدون أعراض: يعاني حوالي 25% من المرضى من حصوات الكلى أو حصوات الأنابيب النخاعية. وعلى عكس الحالات المتفرقة من فرط نشاط الغدة جار الدرقية، يُعدّ فرط التنسج المنتشر أو الأورام الغدية المتعددة أكثر شيوعًا من الأورام الغدية المفردة.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]

البنكرياس

تُلاحظ أورام في جزر البنكرياس في 30-74% من حالات هذه المتلازمة. عادةً ما تكون الأورام متعددة المراكز، ومن الشائع وجود تضخم منتشر أو أورام غدية متعددة. في 30% من الحالات، تكون أورام جزر البنكرياس خبيثة وتميل إلى الانتشار. غالبًا ما تكون الأورام الخبيثة في جزر البنكرياس الناتجة عن النوع الأول من MEN حميدة أكثر من الأورام الخبيثة العرضية في جزر البنكرياس.

حوالي 40% من أورام جزر البنكرياس تنشأ من الخلايا P، وهي أورام مُفرزة للأنسولين، وتتميز بانخفاض مُستمر في سكر الدم. الأورام الخلوية أكثر شيوعًا لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا. أما نسبة 60% المتبقية فهي أورام خارج الخلية، وتظهر لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا. الأورام خارج الخلية أكثر عرضة لأن تكون خبيثة.

تُفرز معظم أورام جزر البنكرياس بولي ببتيد بنكرياسي، وهو أمرٌ غير معروف أهميته السريرية. يُفرز الغاسترين خارج الخلايا بواسطة الأورام (زيادة إفراز الغاسترين في متلازمة MEN I تنشأ من الاثني عشر). تزيد زيادة إفراز الغاسترين من حموضة المعدة، مما قد يُعطل الليباز البنكرياسي، مُسببًا الإسهال والإسهال الدهني. كما تُؤدي زيادة إفراز الغاسترين إلى قرحة هضمية لدى أكثر من 50% من مرضى متلازمة MEN I. عادةً ما تكون القرحة متعددة وغير نمطية في موقعها، مع نزيف حاد وثقب قرحة شائع. قد تكون قرحة المعدة مُعقدة وغير قابلة للشفاء. من بين مرضى متلازمة زولينجر-إليسون، يُعاني 20-60% منهم من متلازمة MEN I.

قد يتطور إسهال إفرازي شديد، مسببًا نقصًا في السوائل والكهارل في الأورام خارج الخلايا. يُعزى هذا المركب، المعروف باسم متلازمة البراز المائي، ونقص بوتاسيوم الدم، ونقص الكلورهيدريا (الكوليرا البنكرياسية)، إلى عديد الببتيد المعوي النشط وعائيًا، على الرغم من احتمال تورط هرمونات أو مُحفِّزات إفراز أخرى (بما في ذلك البروستاجلاندين). يُلاحظ أحيانًا في الأورام خارج الخلايا زيادة في إفراز الجلوكاجون، والسوماتوستاتين، والكروموجرانين، أو الكالسيتونين، وإفراز خارج الرحم لهرمون قشر الكظر (مما يُسبب متلازمة كوشينغ)، وفرط إفراز هرمون النمو المُطلق (مما يُسبب ضخامة الأطراف).

الغدة النخامية

تحدث أورام الغدة النخامية لدى 15% إلى 42% من مرضى متلازمة MEN I. وتتراوح نسبة أورام البرولاكتين بين 25% و90%. وتفرز حوالي 25% من أورام الغدة النخامية هرمون النمو، أو هرمون النمو والبرولاكتين. ويعاني المرضى من ضخامة الأطراف ، وهي حالة سريرية لا يمكن تمييزها عن ضخامة الأطراف المتفرقة. وتفرز حوالي 3% من الأورام هرمون ACTH، مما يسبب متلازمة كوشينغ. أما البقية، فهي غير وظيفية. وقد يؤدي امتداد الورم الموضعي إلى اضطرابات بصرية، وصداع، وقصور في الغدة النخامية.

أعراض أخرى

تُشاهد أحيانًا أورام غدية وفرط تنسج غدي في الغدة الدرقية والكظرية لدى مرضى متلازمة الصباغ اللمفاوي الصبغي من النوع الأول. ونتيجةً لذلك، نادرًا ما يتأثر إفراز الهرمونات، وأهمية هذه التشوهات غير مؤكدة. تُعد الأورام الكارسينويدية، وخاصةً تلك التي تنشأ في الأمعاء الأمامية الجنينية، نادرة. كما قد تحدث أورام شحمية متعددة تحت الجلد والأحشاء.

التشخيص من متلازمة الشرق الأوسط الوراثية من النوع الأول

لتشخيص المرض يتم اللجوء إلى فحوصات الدم للهرمونات وأنواع مختلفة من الفحوصات.

ينبغي على المرضى المصابين بأورام الغدة جار الدرقية والبنكرياس والنخامية، وخاصةً أولئك الذين لديهم تاريخ عائلي لاعتلال الغدد الصماء، الخضوع لتقييم سريري للكشف عن أورام أخرى من النوع الأول من الصباغ الصماوي الرئيسي. يشمل هذا التقييم أسئلةً حول أعراض قرحة المعدة، والإسهال، وحصوات الكلى، وانخفاض سكر الدم، وقصور الغدة النخامية؛ والتحقق من العيوب الخلقية، وغزارة اللبن لدى النساء، وعلامات ضخامة الأطراف والأورام الشحمية تحت الجلد؛ وقياس مستوى الكالسيوم في المصل، وهرمون الغدة جار الدرقية غير المعقد (PTH)، والغاسترين، والبرولاكتين.

يجب إجراء فحوصات مخبرية أو إشعاعية إضافية إذا أشارت نتائج فحوصات الفحص إلى وجود خلل في الغدد الصماء مرتبط بمتلازمة MEN I. يُشخَّص إفراز الأنسولين من خلايا الورم البنكرياسي باكتشاف نقص سكر الدم أثناء الصيام مع ارتفاع مستويات الأنسولين في البلازما.

يتم تشخيص أورام البنكرياس والاثني عشر المفرزة للغاسترين خارج الخلية من خلال ارتفاع مستويات الغاسترين البلازمية القاعدية، وارتفاع مستويات الغاسترين استجابةً لحقن الكالسيوم، وزيادة متناقضة في مستويات الغاسترين بعد حقن السيكريتين. قد يكون ارتفاع مستويات بولي ببتيد البنكرياس القاعدي أو الغاسترين، أو الاستجابة المبالغ فيها لهذه الهرمونات للوجبات الغذائية المعتادة، علامة مبكرة على إصابة البنكرياس. قد يكون التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي مفيدًا في تحديد موقع الورم. ولأن هذه الأورام غالبًا ما تكون صغيرة ويصعب تحديد موقعها، فيجب استخدام دراسات تصوير أخرى (مثل تصوير السوماتوستاتين، والموجات فوق الصوتية بالمنظار، والموجات فوق الصوتية أثناء الجراحة).

يتم تشخيص ضخامة الأطراف من خلال ارتفاع مستويات هرمون النمو الذي لا يتم قمعه عن طريق تناول الجلوكوز وارتفاع مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 في البلازما.

في المرضى الذين يعانون من اضطرابين أو أكثر من اضطرابات الغدد الصماء المرتبطة بمتلازمة MEN I، والذين لا تربطهم صلة قرابة (حالات مؤشر)، يُحدد تسلسل الحمض النووي المباشر لجين متلازمة MEN I الطفرة المميزة في 80% إلى 90% من الحالات. في حال اكتشاف الحالة المؤشرة، يُنصح أقارب الدرجة الأولى بإجراء فحوصات جينية أو سريرية. يُعد الفحص السريري السنوي ضروريًا لأقارب الدرجة الأولى الذين تظهر نتائجهم السريرية إيجابية. يجب على الأفراد الذين يعانون من أعراض طفيفة ولم يخضعوا للفحص الجيني، أو الذين لا يكشف فحص الحالة المؤشرة لديهم عن الطفرة المميزة، الخضوع للفحص السنوي.

[ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]

علاج او معاملة من متلازمة الشرق الأوسط الوراثية من النوع الأول

علاج آفات الغدة جار الدرقية والنخامية جراحي في المقام الأول. يُعد علاج أورام جزر البنكرياس أكثر صعوبةً نظرًا لصغر حجمها وصعوبة تحديد موقعها، ولكونها غالبًا ما تحتوي على بؤر متعددة. في حال تعذر العثور على ورم واحد، قد يلزم استئصال البنكرياس بالكامل للسيطرة على صدمة الأنسولين بشكل كافٍ. قد يكون الديازوكسيد علاجًا مساعدًا مفيدًا في علاج نقص سكر الدم؛ وقد يُحسّن الستربتوزوسين والأدوية السامة للخلايا الأخرى أعراض الورم بتخفيف وطأته.

علاج الأورام خارج الخلوية المُفرزة للغاسترين مُعقّد. يجب محاولة تحديد موقع الورم وإزالته. إذا تعذر تحديد موقعه، غالبًا ما يُخفف مُثبِّط مضخة البروتون من مسار القرحة. مع توافر هذه الأدوية، تُصبح الحاجة إلى استئصال المعدة نادرة للغاية.

أوكتريوتيد، وهو مُشابه للسوماتوستاتين، قادر على منع إفراز الهرمونات من أورام البنكرياس غير المُفرزة للغاسترين، وهو جيد التحمل، خاصةً عند إعطائه كمستحضر طويل المفعول كل 4 أسابيع. يشمل العلاج التلطيفي لأورام البنكرياس النقيلية انسداد الشريان الكبدي والإنترفيرون أ (بالاشتراك مع أوكتريوتيد).