علاج انفصام الشخصية

مضادات الذهان هي الفئة الرئيسية من الأدوية المستخدمة لعلاج الفصام. وتنقسم إلى فئتين رئيسيتين: مضادات الذهان التقليدية ومضادات الذهان غير التقليدية. وستُناقش أدناه الخصائص الدوائية، بما في ذلك الآثار الجانبية، لكل فئة من هاتين الفئتين من الأدوية.

علاج الفصام باستخدام مضادات الذهان التقليدية

يجد معظم مرضى الفصام صعوبة في تنفيذ برامج إعادة تأهيل فعالة دون أدوية مضادة للذهان. [ 1 ] بدأ علاج الفصام في عام 1952 باكتشاف الخصائص المضادة للذهان للكلوربرومازين (ديلاي ودينيكر، 1952). بعد إثبات فعالية الكلوربرومازين في تجربة سريرية متعددة المراكز مزدوجة التعمية وخاضعة للتحكم الوهمي، بدأت أدوية جديدة في الظهور لعلاج الفصام. من المهم للغاية بدء العلاج الدوائي على الفور، وخاصة في غضون خمس سنوات من أول نوبة حادة، لأن هذا هو الوقت الذي تحدث فيه معظم التغيرات المرتبطة بالمرض في الدماغ. تنقسم هذه العوامل، التي تنتمي إلى مضادات الذهان النموذجية (التقليدية)، إلى خمس مجموعات.

يتم التمييز بين مضادات الذهان النموذجية التالية:

• الفينوثيازينات
• الأليفاتية (على سبيل المثال، الكلوربرومازين)
• البيبيرازينات (على سبيل المثال، ليرفينازين، تريفلوبيرايين، فلوفينازين)
• البيبيريدينات (على سبيل المثال، ثيوريدازين)
• البوغيروفينونات (على سبيل المثال، هالوبيريدول)
• ثيوزانثينات (على سبيل المثال ثيوثيكسين)
• ديبنزوكسازيبينات (على سبيل المثال، لوكسابين)
• ثنائي هيدروإندولون (مثل موليندون)

آلية العمل

التأثير المضاد للذهان لجميع مضادات الذهان، باستثناء كلوزابين، يرتبط ارتباطًا وثيقًا بقدرتها على حجب مستقبلات الدوبامين D2. توجد مستقبلات الدوبامين D2 في العقد القاعدية والنواة المتكئة والقشرة الأمامية، حيث تلعب دورًا رائدًا في تنظيم تدفق المعلومات بين القشرة المخية والمهاد. [ 2 ]، [ 3 ] وبالتالي، يمكن لمضادات الذهان النموذجية أن تساعد في استعادة التوازن الداخلي لهذا النظام. يُفترض أنه على المستوى الخلوي، تعمل مضادات الذهان النموذجية عن طريق منع استقطاب الخلايا العصبية الدوبامينية السوداء المخططية (المجموعة الخلوية A9) والوسيطة الطرفية (المجموعة الخلوية A10). ومع ذلك، يظهر التأثير العلاجي في وقت أبكر من حدوث حصار الاستقطاب، وبالتالي يُفترض أن هذا التأثير الفسيولوجي يمكن أن يمنع تطور التسامح مع مضادات الذهان. إن قدرة مُحاكيات الدوبامين، مثل الأمفيتامين والميثيلفينيديت وليفيدوبا، على التسبب في ذهان جنوني مشابه لمظاهر الفصام، تُعدّ حجة إضافية تُؤيد افتراض الدور الرئيسي للجهاز الدوباميني في آلية عمل مضادات الذهان. ومع ذلك، ونظرًا لعدم وجود صلة بين استقلاب الدوبامين وردود الفعل تجاه مضادات الذهان، بالإضافة إلى مقاومة عدد من المرضى لمضادات الذهان التقليدية، يُمكن الاستنتاج أن النشاط الدوباميني ليس سوى أحد العوامل المُحتملة المُشاركة في التسبب في الفصام. [ 4 ]

لتقليل الأعراض الإيجابية للفصام، يجب أن تتأثر ما لا يقل عن 60-65% من مستقبلات D2. [ 5 ] تؤثر مضادات الذهان التقليدية أيضًا بدرجات متفاوتة على مستقبلات أخرى: السيروتونين (5-HT1C و5-HT2A)، والمستقبلات المسكارينية، ومستقبلات ألفا وبيتا الأدرينالية، بالإضافة إلى مستقبلات الدوبامين D1 وD3 وD4. يتميز كلوزابين ومضادات الذهان من الجيل الجديد بتقارب أكبر لبعض هذه المستقبلات مقارنةً بمستقبلات الدوبامين D2.

الآثار الجانبية لمضادات الذهان التقليدية

تُسبب مضادات الذهان التقليدية مجموعة واسعة من الآثار الجانبية. تُسبب مضادات الذهان عالية الفعالية، مثل الفلوفينازين والهالوبيريدول، تأثيرات خارج هرمية أكثر، بينما تُسبب مضادات الذهان منخفضة الفعالية، مثل الكلوربرومازين أو الثيوريدازين، النعاس وانخفاض ضغط الدم الانتصابي أكثر.[ 6 ]

يعتمد طيف الآثار الجانبية لكل دواء على خصائص تأثيره الدوائي. لذلك، غالبًا ما تُسبب مضادات الذهان ذات التأثير المضاد للكولين الأقوى اضطرابًا في التكيف، وإمساكًا، وجفافًا في الفم، واحتباسًا في البول. يُعدّ التأثير المهدئ أكثر شيوعًا في الأدوية ذات التأثير المضاد للهيستامين الواضح، بينما يُعدّ انخفاض ضغط الدم الانتصابي نموذجيًا للأدوية التي تحجب مستقبلات ألفا-1 الأدرينالية. عادةً ما يتطور التحمّل للآثار المرتبطة بحصار مستقبلات الهيستامين وألفا-1 الأدرينالية. يمكن أن يُسبب حصار انتقال الكوليني، والنورأدرينالين، والدوبامين بواسطة مضادات الذهان عددًا من الاضطرابات الجنسية، بما في ذلك انقطاع الطمث أو عسر الطمث، وفقدان النشوة، واضطرابات التزليق، وثرّ اللبن، وتورم وألم الغدد الثديية، وانخفاض القدرة الجنسية. يمكن تفسير الآثار الجانبية في المجال الجنسي بشكل رئيسي من خلال خصائص الحجب الكوليني والأدرينالي لهذه الأدوية، فضلاً عن زيادة إفراز هرمون البرولاكتين بسبب حصار مستقبلات الدوبامين.

ترتبط أخطر الآثار الجانبية بتأثير مضادات الذهان التقليدية على الوظائف الحركية. وهي السبب الأكثر شيوعًا لإيقاف الدواء. تشمل الآثار الجانبية الرئيسية الثلاثة المرتبطة بتأثيرها على المجال الحركي: الاضطرابات خارج الهرمية المبكرة، وخلل الحركة المتأخر، ومتلازمة الذهان الخبيثة. [ 7 ]

الآثار الجانبية الرئيسية

الجهاز العصبي المركزي

• انتهاك التنظيم الحراري
• اضطرابات خارج هرمية
• متلازمة خبيثة للذهان
• النعاس
• النوبات الصرعية

الجهاز القلبي الوعائي

• تغييرات تخطيط القلب الكهربائي
• انخفاض ضغط الدم الانتصابي
• تسرع القلب
• تسرع القلب "الدوران"

جلد

• ردود الفعل التحسسية
• زيادة حساسية الجلد للضوء

الغدد الصماء

• انقطاع الطمث
• ثر اللبن
• الخلل الوظيفي الجنسي
• زيادة الوزن

الجهاز الهضمي

• اليرقان الركودي
• إمساك

نظام الدم

• ندرة المحببات
• نقص الكريات البيض

عيون

• اضطراب التكيف
• التهاب الشبكية الصباغي

الجهاز البولي

• احتباس البول

المتلازمات خارج الهرمية المبكرة

تشمل المتلازمات خارج الهرمية المبكرة مرض باركنسون، وخلل التوتر العضلي، وتعذر الحركة. [ 8 ] يُعتقد أن أعراض باركنسون (وجه يشبه القناع، وعدم القدرة على الحركة، ورعشة الراحة، والتصلب) مرتبطة بحصار مستقبلات الدوبامين D2 في العقد القاعدية. تحدث هذه الأعراض بعد وقت قصير من بدء تناول مضادات الذهان، وإذا لم تُصحح، فقد تستمر لفترة طويلة. من المهم تمييزها عن الأعراض السلبية المتشابهة ظاهريًا للفصام، مثل الاغتراب العاطفي، وضعف التأثر، واللامبالاة. لتصحيح أعراض باركنسون، يُوصف مضاد للكولين (مثل البنزوتروبين أو تريهيكسفينيديل)، وتُخفض جرعة مضادات الذهان، أو يُستبدل بدواء من الجيل الجديد.

عادةً ما يتجلى رد الفعل التوتري الحاد على شكل انقباضات مفاجئة في عضلات الوجه أو الرقبة أو الجذع، مثل الصعر، أو أزمة العين، أو انحناء العمود الفقري. وكما هو الحال في مرض باركنسون، يحدث رد الفعل التوتري الحاد عادةً خلال الأيام الأولى من العلاج. ويستجيب عادةً بشكل جيد للحقن العضلي من ديفينهيدرامين أو بنزوتروبين. أما خلل التوتر العضلي المتأخر، فيصيب عادةً عضلات الرقبة، وعلى عكس رد الفعل التوتري الحاد، فإنه يستجيب بشكل أقل لمضادات الكولين.

تتميز حالة الأكاثيسيا بشعور داخلي بالقلق والحاجة إلى الحركة (مثل المشي)، وعادةً ما تظهر في مراحل مبكرة من العلاج. على الرغم من أن الأكاثيسيا قد تتطور مع اضطرابات خارج هرمية أخرى، إلا أنها غالبًا ما تظهر منفردة. [ 9 ] يصعب على المرضى تحمل الأكاثيسيا، وقد تكون سببًا للسلوك العدواني أو محاولات الانتحار.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ] ، [ 13 ] ، [ 14 ]، [15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

خلل الحركة المتأخر

يتجلى خلل الحركة المتأخر (TD) في الحركات اللاإرادية التي يمكن أن تشمل أي مجموعة عضلية، ولكن في أغلب الأحيان عضلات اللسان والفم. في السنوات الثماني الأولى من العلاج بمضادات الذهان، يحدث خلل الحركة المتأخر في حوالي 3-5٪ من المرضى. وقد ثبت أن 20-25٪ من المرضى الشباب ومتوسطي العمر الذين عولجوا بمضادات الذهان النموذجية يصابون بمظاهر خفيفة على الأقل من خلل الحركة المتأخر، ويكون انتشاره أعلى لدى الأفراد المسنين. عادةً ما يكون خلل الحركة المتأخر أحد مضاعفات الاستخدام طويل الأمد لمضادات الذهان النموذجية، ومدة العلاج هي عامل الخطر الرئيسي لتطوره. ومع ذلك، فقد تم وصف حالات حدثت فيها مظاهر خلل الحركة المتأخر لدى المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا من الفصام. [ 22 ] يتطور خلل الحركة المتأخر في كثير من الأحيان لدى النساء المسنات والمرضى الذين يعانون من اضطرابات عاطفية. يُفترض أن داء باركنسون ناتج عن زيادة في عدد مستقبلات الدوبامين في الجسم المخطط، مع أن أنظمة GABAergic وغيرها من النواقل العصبية قد تكون متورطة أيضًا في التسبب به. تتفاوت شدة داء باركنسون، ولكنه في معظم الحالات يكون خفيفًا. في الحالات الشديدة، قد يُسبب داء باركنسون إعاقة للمريض، وغالبًا ما يكون غير قابل للشفاء. [ 23 ]

على الرغم من اقتراح عدد من العوامل والطرق لعلاج داء باركنسون، إلا أنه لا يوجد علاج فعال عالميًا له. يُقترح أن فيتامين هـ قد يكون له تأثير متوسط في هذه الحالة. الإجراء الأكثر فعالية لداء باركنسون هو تقليل جرعة مضادات الذهان، ولكن هذا ليس ممكنًا دائمًا. لذلك، قد يكون داء باركنسون المتوسط أو الشديد مؤشرًا للانتقال إلى كلوزابين أو أي مضاد ذهان غير نمطي آخر. [ 24 ]

متلازمة خبيثة للذهان

متلازمة الذهان الخبيثة (NMS) هي إحدى مضاعفات العلاج بالمضادات الذهان النادرة والمهددة للحياة. تتميز بتصلب العضلات، وارتفاع الحرارة، وخلل في الجهاز العصبي اللاإرادي، وتغيرات في الحالة العقلية. تتميز بفرط كريات الدم البيضاء وزيادة نشاط إنزيم فوسفوكيناز الكرياتين (CPK) في المصل. [ 25 ] يمكن أن تؤدي هذه الحالة إلى انحلال الربيدات والفشل الكلوي الحاد. تشمل عوامل الخطر للإصابة بمتلازمة الذهان الخبيثة العدوى، والجفاف، والإرهاق البدني، والطفولة أو الشيخوخة، والتغيرات السريعة في جرعة مضادات الذهان. تتراوح نسبة الإصابة بمتلازمة الذهان الخبيثة بين 0.2% و3.2%. [ 26 ]

إن آلية حدوث هذه المتلازمة غير واضحة، ولكن يُفترض أنها تتطور نتيجةً لحصار مفرط لمستقبلات الدوبامين وانخفاض نشاط الجهاز الدوباميني. يجب التمييز بين متلازمة نيو مكسيكو والسكتة الدماغية، والذهول الحموي، وفرط الحرارة الخبيث. [ 27 ]

متلازمة الذهان الخبيثة هي حالة طارئة حادة تتطلب دخول المستشفى فورًا وعلاجًا بتعويض السوائل. يجب إيقاف أي مضادات ذهان يتم إعطاؤها للمريض حاليًا. قد تكون منبهات الدوبامين (مثل بروموكريبتين) أو أمانتادين أو مرخيات العضلات (مثل دانترولين) مفيدة في بعض الحالات، ولكن لم تتم دراسة فعاليتها بشكل منهجي. يُعد الترطيب الكافي والعلاج العرضي أهم عاملين في علاج متلازمة الذهان الخبيثة. بعد شفاء نوبة من متلازمة الذهان الخبيثة، يجب عدم استئناف استخدام مضادات الذهان لمدة أسبوعين على الأقل. بعد ذلك، يمكن وصف مضاد ذهان منخفض الفعالية أو دواء من الجيل الجديد أقل عرضة للتسبب في آثار جانبية خارج هرمية. [ 28 ] يجب زيادة جرعة الدواء الموصوف حديثًا تدريجيًا، مع المراقبة المنتظمة للعلامات الحيوية وعدد خلايا الدم البيضاء ومستويات إنزيم كريات الدم البيضاء (CPK) في الدم.

سمية مضادات الذهان النموذجية

نادرًا ما تُسبب مضادات الذهان التقليدية مضاعفاتٍ تُهدد الحياة. تعتمد أعراض الجرعة الزائدة من الدواء بشكل رئيسي على تأثيراتها المضادة للأدرينالية والكولينية. ولأن مضادات الذهان لها تأثيرٌ قويٌّ مضادٌّ للقيء، يُنصح بغسل المعدة لإزالة الدواء من الجسم، بدلًا من وصف المُقيئات. عادةً ما يكون انخفاض ضغط الدم الشرياني نتيجةً لحصار مستقبلات ألفا-1 الأدرينالية، ويجب تصحيحه بإعطاء الدوبامين والنورإبينفرين. في حالة عدم انتظام ضربات القلب، يُوصى باستخدام الليدوكايين. تتطلب الجرعة الزائدة من مضادات الذهان طويلة المفعول مراقبةً قلبيةً لعدة أيام. [ 29 ]

علاج الفصام بالكلوزابين

كلوزابين هو ثنائي بنزوديازيبين، صُنع لأول مرة عام ١٩٥٩. ظهر في سوق الأدوية الأوروبية في ستينيات القرن الماضي، وسرعان ما اكتُشف أنه أكثر فعالية من مضادات الذهان التقليدية. ولكن في عام ١٩٧٥، توفي ثمانية مرضى في فنلندا بسبب مضاعفات معدية ناجمة عن ندرة المحببات الناتجة عن كلوزابين.

نتيجةً لذلك، كان استخدام الكلوزابين محدودًا، ولم يُوصف إلا للمرضى الذين لم تُجدِ معهم الأدوية الأخرى نفعًا. وقد دفع نجاح استخدام الكلوزابين لدى هذه الفئة من المرضى إلى إجراء دراسة متعددة المراكز في الولايات المتحدة لتحديد ما إذا كان الكلوزابين أكثر فعالية من مضادات الذهان التقليدية لدى المرضى المقاومين للعلاج. وبعد تحقيق نتائج إيجابية، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام الكلوزابين في الولايات المتحدة عام ١٩٩٠. وقد تمت الموافقة على الدواء للاستخدام في حالات مقاومة الأعراض الإيجابية لمضادات الذهان التقليدية أو عدم تحملها. يُعد الكلوزابين الدواء الوحيد الذي ثبتت فعاليته بشكل قاطع مقارنةً بمضادات الذهان التقليدية في علاج الفصام المقاوم للعلاج. بالإضافة إلى ذلك، يُخفف من مظاهر العداء والعدوان، وخلل الحركة المتأخر، ويُقلل من خطر الانتحار.

آلية عمل الكلوزابين

يُعدِّل كلوزابين نشاط عدد من أنظمة النواقل العصبية. وهو مضاد لمستقبلات الدوبامين D1 وD2. ومع ذلك، بخلاف مضادات الذهان التقليدية، يتمتع كلوزابين بأعلى ألفة لمستقبلات EM، وألفته لمستقبلات D1 أعلى من ألفته لمستقبلات D2. بالإضافة إلى ذلك، يُعد كلوزابين مانعًا قويًا لمستقبلات السيروتونين، وألفته لمستقبلات 5-HT2a أعلى من أي نوع من مستقبلات الدوبامين. كما يحجب كلوزابين مستقبلات السيروتونين 5-HT2Ca و5-HT6 و5-HT7، ومستقبلات ألفا1 وألفا2 الأدرينالية، والمستقبلات الكولينية (النيكوتينية والمسكارينية)، ومستقبلات الهيستامين (H1). [ 30 ]

يختلف كلوزابين عن مضادات الذهان التقليدية في عدد من الخصائص الأخرى. ففي حيوانات المختبر، لا يُسبب كلوزابين التخشب، ولا يمنع الأنماط النمطية المُحفزة بالأبومورفين أو الأمفيتامين، ولا يزيد مستويات البرولاكتين في المصل أو حساسية مستقبلات الدوبامين. بالإضافة إلى ذلك، يمنع كلوزابين استقطاب عصبونات الدوبامين A10 فقط، وهو ما يتوافق مع البيانات المُستقاة عند تقييم الزيادة المُحفزة بالكلوزابين في التعبير عن بروتين c-fos. يزيد كلوزابين التعبير عن بروتين c-fos (وهو مؤشر جديد للنشاط الخلوي) في النواة المتكئة، والمخطط البطني، والحزام الأمامي، وقشرة الفص الجبهي الإنسي. وعلى عكس كلوزابين، يُنشط هالوبيريدول التعبير عن بروتين c-fos في البُنى المُعصبة بعصبونات الدوبامين المنتمية إلى المجموعة A9، مثل المخطط الظهري. ولكن حتى يومنا هذا لا يزال من غير الواضح ما هي الخصائص الدوائية التي يدين بها الكلوزابين لنشاطه المضاد للذهان.

الآثار الجانبية للكلوزابين

على الرغم من فعاليته العالية، يُستخدم كلوزابين باعتدال نظرًا لخطر حدوث بعض الآثار الجانبية، مع أنه أكثر أمانًا من مضادات الذهان الأخرى من نواحٍ عديدة. بالمقارنة مع مضادات الذهان التقليدية، نادرًا ما يُسبب كلوزابين مضاعفات خارج هرمية مبكرة أو متأخرة. نادرًا ما يحدث مرض باركنسون أو تعذر الحركة مع كلوزابين، ولم تُسجل أي حالات من رد الفعل التوتري الحاد على الإطلاق. بالإضافة إلى ذلك، لا يبدو أن كلوزابين يُسبب خلل الحركة المتأخر؛ ورغم الإبلاغ عن العديد من هذه الحالات، إلا أن علاقتها باستخدام كلوزابين لا تزال غير واضحة. علاوة على ذلك، لوحظت علاقة بين الاستخدام الواسع للدواء وانخفاض معدل حدوث خلل الحركة المتأخر. كما ثبتت فائدة كلوزابين في علاج خلل التوتر المتأخر وتعذر الحركة الشديد. ونظرًا لانخفاض خطر الإصابة بمتلازمة خبيثة مضادات الذهان، ينبغي اعتبار كلوزابين الدواء المُفضل للمرضى الذين عانوا سابقًا من هذه المضاعفات. [ 31 ]

ومع ذلك، عند استخدام كلوزابين، من الممكن حدوث عدد من الآثار الجانبية الخطيرة، وأخطرها ندرة المحببات، والتي تحدث في 0.25-1.0٪ من المرضى. وغالبًا ما تتطور خلال الأسابيع 4-18 الأولى من العلاج، على الرغم من وصف حالات حدوثها بعد أكثر من عام من بدء العلاج. يمكن أن تتطور ندرة المحببات بسرعة أو تدريجيًا. هذا المضاعف أكثر شيوعًا لدى النساء المسنات والأشخاص الذين يتناولون أدوية أخرى يمكنها تثبيط تكون الدم. آلية ندرة المحببات غير معروفة، ولكن يُفترض أنها تتطور نتيجة لتأثيرات سامة مباشرة أو رد فعل مناعي أو آلية سامة ومناعية مشتركة. توجد بيانات غير مؤكدة حول وجود صلة محتملة بين النمط الوراثي HLA وزيادة خطر ندرة المحببات. [ 32 ] بالإضافة إلى ذلك، يُفترض أن مستقلب كلوزابين نوركلوزابين له تأثير سام على خلايا نخاع العظم. وفقًا لتوصيات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، فإن المراقبة الأسبوعية لمستوى خلايا الدم البيضاء ضرورية أثناء تناول الدواء. يكون خطر ندرة المحببات أعلى خلال الأشهر الستة الأولى من العلاج، لذا قد يلزم مراجعة هذه التوصيات للعلاج طويل الأمد. يجب عدم إعطاء المرضى أدوية مصاحبة تُثبط وظائف نخاع العظم، مثل الكاربامازيبين. إذا انخفض عدد خلايا الدم البيضاء إلى أقل من 2000/مم ³ (وعدد الخلايا المحببة إلى أقل من 1000/مم ³ )، فيجب إيقاف الكلوزابين فورًا وإدخال المريض إلى جناح عزل في المستشفى (للوقاية من العدوى). أثناء الإقامة في المستشفى، يجب قياس عدد خلايا الدم البيضاء كل يومين على الأقل. يمكن استخدام عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة فيلجاستريم لتعزيز تجديد الخلايا المحببة. يجب عدم إعطاء الكلوزابين مرة أخرى للمرضى الذين يُصابون بندرة المحببات. لا توجد بيانات تشير إلى زيادة خطر الإصابة بنقص الكريات المحببة بسبب تأثير الأدوية الأخرى في المرضى الذين يعانون من هذه المضاعفة الناتجة عن علاج الكلوزابين.

تشمل الآثار الجانبية المهمة الأخرى التي قد تحدث مع كلوزابين النعاس وفرط إفراز اللعاب وزيادة الوزن، والتي عادة ما تكون مرتفعة بالفعل بحلول الوقت الذي يتم فيه وصف كلوزابين بسبب العلاج المضاد للذهان السابق. [ 33 ]، [ 34 ] تشمل الآثار الجانبية الأخرى التي يجب ذكرها عدم انتظام ضربات القلب وانخفاض ضغط الدم الانتصابي والنوبات الصرعية. إن خطر حدوث نوبات صرع معممة مع كلوزابين مرتفع نسبيًا (حتى 10٪)؛ وقد يسبب أيضًا نوبات رمعية عضلية وارتخائية. غالبًا ما تسبق الارتعاشات الرمعية العضلية تطور نوبة صرع معممة. يعتمد احتمال حدوث تغييرات في تخطيط كهربية الدماغ (EEG) ونوبات صرع على الجرعة. يزداد الخطر بشكل كبير مع جرعات كلوزابين التي تتجاوز 600 مجم / يوم. لا يعد تطور النوبات موانعًا لمزيد من استخدام كلوزابين، ولكنه يتطلب تقليل الجرعة إلى نصف آخر جرعة خالية من النوبات. بالإضافة إلى ذلك، ينبغي النظر في استخدام أدوية الصرع، مثل حمض الفالبرويك. لا ينبغي استخدام الكاربامازيبين بسبب خطر ندرة المحببات.

سمية الكلوزابين

قد تُسبب جرعة زائدة من الكلوزابين تثبيطًا للوعي قد يصل إلى الغيبوبة، بالإضافة إلى أعراض مرتبطة بتأثير الكولين (تسرع القلب، الهذيان)، ونوبات الصرع، وتثبيط الجهاز التنفسي، واضطرابات خارج هرمية. قد يؤدي تناول جرعة تتجاوز 2500 ملغ إلى الوفاة.

دفعت الفعالية العالية للكلوزابين، مع انخفاض خطر الإصابة بالاضطرابات خارج الهرمية، إلى تطوير جيل جديد من الأدوية المضادة للذهان. وقد مُنحت هذه الأدوية خاصية دوائية واحدة أو أكثر - وهي من خصائص الكلوزابين - للحصول على دواء بنفس الفعالية، يُقلل استخدامه من خطر الإصابة بالاضطرابات خارج الهرمية وندرة الكريات المحببة. وعلى الرغم من أن مضادات الذهان الجديدة قد تفوقت على الكلوزابين من حيث السلامة، إلا أنه لم يكن من الممكن حتى الآن ابتكار دواء يضاهي الكلوزابين في فعاليته (كونلي، ١٩٩٧). ويُطلق على الكلوزابين وأدوية الجيل الجديد اسم "غير نمطية"، نظرًا لخصائص تأثيرها الدوائي وندرة المضاعفات خارج الهرمية. [ ٣٥ ]

مظاهر الجرعة الزائدة من الكلوزابين

• اضطرابات خارج هرمية شديدة (بما في ذلك خلل التوتر العضلي وتيبس العضلات الشديد)، والنعاس
• توسع حدقة العين، انخفاض ردود الفعل الوترية العميقة
• تسرع القلب (مضادات الذهان منخفضة الإمكانات)؛ انخفاض ضغط الدم الشرياني (حصار مستقبلات ألفا الأدرينالية في غياب التأثير على مستقبلات بيتا الأدرينالية)
• موجات EEP بطيئة ومنخفضة السعة؛ نوبات الصرع (مضادات الذهان منخفضة الإمكانات)
• إطالة فترة QT؛ تسرع القلب البطيني غير النمطي (تورساد دي بوينت) مع انسداد التوصيل الثانوي أو الرجفان البطيني

علاج الفصام بالريسبيريدون

يُستخدم الريسبيريدون منذ عام ١٩٩٤. وهو مشتق من البنزيسوكسازول، يتميز بألفة عالية لمستقبلات 5-HT2a والدوبامين D2، ويحجب مستقبلات السيروتونين بدرجة أكبر من مستقبلات الدوبامين. بالإضافة إلى ذلك، يحجب الريسبيريدون مستقبلات ألفا-١ الأدرينالية ومستقبلات الهيستامين H1 بفعالية، ولكنه أقل فعالية تجاه مستقبلات ألفا-٢ الأدرينالية. لا يُؤثر هذا الدواء بشكل ملحوظ على مستقبلات الدوبامين D1 والمستقبلات الكولينية. ومثل مضادات الذهان التقليدية، يمنع الريسبيريدون استقطاب خلايا الدوبامين العصبية التي تنتمي إلى المجموعتين A9 وA10، ويسبب بجرعات عالية تشنجًا عصبيًا وخللًا في العضلات لدى حيوانات التجارب. [ ٣٦ ]

تنعكس هذه الخصائص الدوائية للريسبيريدون في طيف الآثار الجانبية. يعتمد خطر الإصابة بمرض باركنسون على الجرعة - عادةً ما تظهر أعراض باركنسون بجرعة لا تقل عن 10 ملغ/يوم. تم الإبلاغ عن حالات من باركنسون ومتلازمة الألم العصبي الوربي (NMS) مع العلاج بالريسبيريدون، ولكن الخطر النسبي للإصابة بمرض باركنسون مع هذا الدواء (مقارنةً بمضادات الذهان التقليدية) غير محدد بوضوح. تشمل الآثار الجانبية الأخرى الغثيان، والتقيؤ، والهياج، والقلق، والأرق، والنعاس، وارتفاع مستويات هرمون البرولاكتين في المصل، وزيادة الوزن. ومع ذلك، بشكل عام، يُعد الريسبيريدون جيد التحمل نسبيًا. [ 37 ]

قد تُسبب الجرعة الزائدة النعاس، ونوبات الصرع، وإطالة فترة QT واتساع مجمع QRS، وانخفاض ضغط الدم الشرياني، واضطرابات خارج هرمية. وقد وُصفت حالات مميتة ناجمة عن جرعة زائدة من الريسبيريدون. [ 38 ]

العلاج بالأولانزابين

يُستخدم أولانزابين لعلاج الفصام منذ عام ١٩٩٦. من حيث طيف تأثيره الدوائي، فهو قريب جدًا من الكلوزابين - إذ يحجب أولانزابين بفعالية مستقبلات الدوبامين (D1 وD2)، بالإضافة إلى مستقبلات السيروتونين (5-HT2A، 5-HT2C، 5-HT6)، ومستقبلات ألفا-1 الأدرينالية، ومستقبلات الهيستامين (H1)، والمسكارينية (M1). ومع ذلك، على عكس الكلوزابين، فإن تأثيره ضعيف نسبيًا على مستقبلات السيروتونين، وكذلك على مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية، ومستقبلات الكولين الأخرى. ومثل كلوزابين، والريسبيريدون، ومضادات الذهان غير التقليدية الأخرى، يتمتع أولانزابين بألفة أعلى لمستقبلات 5-HT2A مقارنةً بمستقبلات الدوبامين D2. مثل الكلوزابين، يمنع هذا الدواء استقطاب الخلايا العصبية الدوبامينية من المجموعة A10، ولكن ليس من المجموعة A9. يحدث التصلب العضلي وخلل التوتر العضلي في الحيوانات التجريبية فقط بسبب جرعات عالية من الدواء. [ 39 ]

نظرًا لخصائصه الدوائية، يُسبب أولانزابين، حتى عند استخدامه بجرعات عالية، آثارًا جانبية خارج هرمية أقل بكثير من مضادات الذهان التقليدية. إضافةً إلى ذلك، لا يُؤثر أولانزابين تقريبًا على مستويات البرولاكتين في الدم، ويبدو أنه لا يُسبب أي آثار جانبية على الجهاز القلبي الوعائي، بما في ذلك تسرع القلب. مع ذلك، قد يُسبب أولانزابين النعاس، والدوار، وجفاف الفم، والإمساك، وزيادة معتدلة في الوزن. [ 40 ]

قد تؤدي الجرعة الزائدة إلى التهدئة، وتأثيرات سامة مضادة للكولين (بما في ذلك تسرع القلب والهذيان)، ونوبات صرع، وانخفاض ضغط الدم، واضطرابات خارج هرمية. لا تتوفر حاليًا بيانات كافية لتقييم خطر الوفاة بسبب الجرعة الزائدة. [ 41 ]

العلاج باستخدام الكيتيابين

يحجب الكيوتيابين مستقبلات الدوبامين D1 وD2 بشكل ضعيف، بالإضافة إلى مستقبلات السيروتونين 5-HT2a و5-HT1c، إلا أن ألفته لمستقبلات 5-HT2a أعلى من ألفته لمستقبلات الدوبامين D2. بالإضافة إلى ذلك، فهو قادر على حجب مستقبلات ألفا1 وألفا2 الأدرينالية، ولكنه لا يُظهر خصائص مضادة للكولين. لا يُؤدي الكيوتيابين إلى تنشيط مستقبلات c-fos في المخطط الظهري، وعند الجرعات العلاجية، لا يُسبب الجمود أو خلل التوتر العضلي في حيوانات التجارب. [ 42 ] لا تحدث اضطرابات خارج هرمية كبيرة، بما في ذلك الأكاثيسيا، مع تناول الكيوتيابين. ومع ذلك، قد يُسبب النعاس والصداع وزيادة مؤقتة في إنزيمات ناقلة الأمين الكبدية وزيادة الوزن. لا يُسبب الكيوتيابين زيادة في مستويات البرولاكتين في البلازما. [ 43 ]، [ 44 ]

العلاج بالزيبراسيدون

يتميز زيبراسيدون بتأثير دوائي فريد. كونه مضادًا قويًا لمستقبلات 5-HT2a والدوبامين D2، يُعد زيبراسيدون أيضًا مثبطًا فعالًا لإعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين. على الرغم من أن زيبراسيدون يمنع استقطاب الخلايا العصبية الدوبامينية A9 وA10، إلا أنه في الحيوانات التجريبية بجرعات عالية، لا يسبب سوى التصلب العضلي. لم تُلاحظ أي آثار جانبية خارج هرمية عند تناول زيبراسيدون. [ 45 ]

هناك عدد من مضادات الذهان الجديدة قيد التطوير حاليًا. قد تختلف آلية عمل أدوية الجيل التالي (على سبيل المثال، قد تكون منبهات جزئية لمنطقة الجلايسين في مجمع مستقبلات NMDA)، وقد تكون قادرة على التأثير على مظاهر مختلفة للفصام، بما في ذلك الأعراض السلبية. [ 46 ]، [ 47 ]

علاج النوبة الذهانية الأولى

وجدت دراسة تحليلية أجريت عام 2010 أن معدلات الانتكاس كانت أقل لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الذهان من الجيل الثاني مقارنةً بمن يتناولون مضادات الذهان من الجيل الأول. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من نوبة ذهانية أولى أو الذين لم يتلقوا العلاج لأكثر من عام واحد، يُنصح ببدء العلاج بمضاد ذهان من الجيل الجديد. حاليًا، تشمل الأدوية المفضلة الريسبيريدون والكويتيابين والسيرتيندول. أوصى تحديث PORT (مجموعة دراسة نتائج المرضى) لعام 2009 باستخدام مضادات الذهان من الجيل الأول بجرعة تعادل الكلوربرومازين 300-500 ملغ/يوم للنوبة الأولى وجرعة ابتدائية من مضادات الذهان من الجيل الثاني تعادل نصف الحد الأدنى لنطاق الجرعة اللازمة للمرضى الذين لديهم تاريخ من نوبات متعددة. وكاستثناء رئيسي، لوحظ أنه قد يلزم زيادة جرعة الكويتيابين إلى 400-500 ملغ/يوم. [ 48 ] يُنصح بوصف الريسبيريدون بجرعة تتراوح بين 1 و4 ملغ مرة واحدة يوميًا (عند النوم)، بحد أقصى 6 ملغ/يوم. يبدأ العلاج بالأولانزابين بجرعة 10 ملغ مرة واحدة يوميًا (عند النوم)، ثم تزداد إلى 20-25 ملغ/يوم على مدار أسبوع إذا لزم الأمر. يُوصف السيرتيندول في البداية بجرعة 12 ملغ مرة واحدة يوميًا، ثم تزداد إلى 20-24 ملغ (تُؤخذ جميع الجرعات مرة واحدة عند النوم). يبدأ العلاج بالكويتيابين بجرعة 75 ملغ، ثم تزداد إلى 150-300 ملغ مرتين يوميًا (الجرعة اليومية هي 300-600 ملغ/يوم). بناءً على نتائج الأبحاث المتاحة، لا يُنصح باستخدام الأولانزابين كعلاج من الخط الأول للمراهقين المصابين بالفصام بسبب خطر زيادة الوزن والإصابة بمرض السكري. [ 49 ]

تستمر المرحلة الأولى من العلاج ثلاثة أسابيع. في حال وجود استجابة جيدة للعلاج وعدم وجود مضاعفات، يُستمر العلاج بجرعة فعالة لمدة تتراوح بين 6 و12 شهرًا. [ 50 ] في هذه المرحلة، يجب تقييم الحاجة إلى علاج إضافي بمضادات الذهان. خلال هذه الفترة، يمكن توضيح التشخيص في الحالات الناشئة حديثًا. في حالات الفصام المزمن، غالبًا ما يلزم علاج طويل الأمد.

إذا وُصف للمريض سابقًا دواءً مضادًا للذهان نموذجيًا فعالًا وجيد التحمل، فيجب استئناف تناوله. من بين مضادات الذهان النموذجية، يُستخدم هالوبيريدول (5-15 ملغ/يوم) وفلوفينازين (4-15 ملغ/يوم) بشكل شائع؛ وعادةً ما لا يُسببان آثارًا جانبية خطيرة بالجرعات المحددة. يمكن إعادة وصف نفس الأدوية للمرضى الذين سبق أن استفادوا من أدوية ذات تأثير مضاد للذهان أضعف (مثل بيرفينازين أو كلوربرومازين). ونظرًا لارتفاع خطر الآثار الجانبية خارج الهرمية، لا تُعتبر مضادات الذهان النموذجية حاليًا من الأدوية المفضلة لدى مرضى الفصام المُشخصين حديثًا. [ 51 ]

لا تذكر خوارزميات العلاج العلاج بالصدمات الكهربائية (ECT) في النوبة الأولى. ومع ذلك، يمكن اعتباره خيارًا علاجيًا، خاصةً لدى المرضى المعرضين لخطر إيذاء أنفسهم أو الآخرين. يُستخدم العلاج بالصدمات الكهربائية بشكل أكثر شيوعًا لدى مرضى "الذهان في النوبة الأولى"، والذي قد يشمل الهوس الذهاني، مقارنةً بمرضى الفصام في النوبة الأولى.[ 52 ]

علاج الانفعال والأرق

غالبًا ما يصبح المرضى مضطربين وعدائيين فور دخولهم المستشفى. يمكن عادةً تقليل الاضطراب عن طريق وضع المريض في بيئة هادئة ومنضبطة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن وصف لورازيبام (0.5-2 ملغ)، الذي له تأثير مضاد للقلق ومنوم، لتهدئة المريض. [ 53 ] يُستخدم لورازيبام عادةً لفترة قصيرة، ضرورية لتطبيع سلوك المريض. يستجيب معظم المرضى بشكل إيجابي لبيئة هادئة ومدروسة؛ ولا يلزم استخدام لورازيبام إلا لمدة يوم أو يومين. في حالة موانع استخدام البنزوديازيبينات قصيرة المفعول، تُستخدم مضادات الذهان بجرعات عالية نسبيًا لقمع الاضطراب، مثل هالوبيريدول (1-5 ملغ عن طريق الفم أو 1-2 ملغ عضليًا) أو دروبيريدول (1-2 ملغ عضليًا). يجب اعتبار هذه الأدوية أدوية احتياطية نظرًا لاحتمالية الإصابة باضطرابات خارج هرمية، بما في ذلك خلل التوتر العضلي. يجب استخدام دروبيريدول فقط عند توفر الظروف اللازمة لتصحيح طارئ لضعف القلب والأوعية الدموية المحتمل، لأن هذا الدواء، على الرغم من ندرته، قد يُسبب انهيارًا يُهدد الحياة. ومثل لورازيبام، تُوصف هذه الأدوية لفترة محدودة (أول يوم أو يومين من دخول المستشفى).

المضاعفة الثانية لنوبة الذهان الحادة، والتي غالبًا ما تتطلب علاجًا، هي اضطراب النوم. الدواء المُفضّل في هذه الحالة هو أيضًا البنزوديازيبينات (مثل لورازيبام). في حال وجود موانع، يُمكن استخدام ديفينهيدرامين أو هيدرات الكلورال كحبوب منومة. يجب أيضًا تحديد مدة استخدام الحبوب المنومة، إذ عادةً ما يعود النوم إلى طبيعته خلال أسبوع إلى أسبوعين من بدء نوبة الذهان الحادة. [ 54 ]، [ 55 ]

علاج الاضطرابات خارج الهرمية

تُعد الاضطرابات خارج الهرمية من أخطر مضاعفات العلاج بمضادات الذهان. ويمكن أن تتمثل في أعراض الشلل الرعاش، والعجز الحركي، وخلل التوتر العضلي، والتي تظهر بسرعة أو تدريجيًا. [ 56 ] عند استخدام مضادات الذهان من الجيل الجديد، تقل احتمالية الإصابة بالشلل الرعاش الناجم عن الدواء إلى أدنى حد. ومع ذلك، فإن الكلوزابين فقط، كونه دواءً فعالًا مضادًا للذهان، نادرًا ما يسبب الشلل الرعاش. ومع ذلك، نظرًا لخطر ندرة المحببات، لا يُنصح باستخدامه كدواء أساسي. يمكن لمضادات الذهان غير التقليدية الأخرى (الريسبيريدون، والأولانزابين، والسيرتيندول، والكويتيابين)، على الرغم من أنها تسبب اضطرابات خارج الهرمية بشكل أقل من مضادات الذهان التقليدية، أن تسبب الشلل الرعاش، وخاصةً عند تناول جرعات عالية. لذلك، عند استخدام هذه الأدوية، من المهم عدم تجاوز الجرعات الموصى بها عادةً ومراقبة حالة المرضى بانتظام.

من أهم مزايا مضادات الذهان غير التقليدية إمكانية التخلص من أعراض مرض باركنسون الناتج عن تناول الدواء بتقليل جرعة الدواء دون المساس بتأثيره المضاد للذهان. [ 57 ] إذا كانت أعراض باركنسون المتزايدة تُحدّ بشكل كبير من حياة المريض، فينبغي وصف أدوية سريعة المفعول مضادة للباركنسون، مثل ديفينهيدرامين أو بنزوتروبين، لتصحيحها. كما يُقلل استخدامها من احتمالية حدوث رد فعل خلل التوتر الحاد. ومع ذلك، فإن الطريقة الرئيسية لتصحيح أعراض مرض باركنسون لدى المريض الذي يتناول مضادات الذهان غير التقليدية هي تقليل جرعة الدواء، ويُوصف دواء باركنسون لفترة محدودة فقط. [ 58 ]

عادةً ما يكون مرض باركنسون الذي يتطور عند تناول مضادات الذهان التقليدية أكثر وضوحًا واستمرارًا. والطريقة الرئيسية لتصحيحه هي أيضًا تقليل جرعة مضادات الذهان، والتي في معظم الحالات تحقق التأثير المطلوب. يمكن أن يكون دواء مضاد لمرض باركنسون مفيدًا، ولكن، إن أمكن، يجب استخدامه فقط في الحالات الحادة. إذا تطور مرض باركنسون أو أي أثر جانبي خارج هرمي آخر عند تناول مضادات الذهان التقليدية لفترة طويلة ولم ينخفض عند تقليل جرعته، فيجب تناول مضادات الذهان غير التقليدية. [ 59 ] إذا تطور مرض باركنسون المستمر عند تناول مضادات الذهان غير التقليدية، فيجب تناول دواء آخر من نفس المجموعة. إذا لم تكن هذه الإجراءات فعالة، يمكن وصف كلوزابين.

علاج الأكاثيسيا

قد يصاحب الأكاثيسيا متلازمات خارج هرمية أخرى. يحدث الأكاثيسيا بسبب مضادات الذهان التقليدية وغير التقليدية. يُعالج هذا التعقيد بتقليل جرعة مضادات الذهان، بالإضافة إلى وصف حاصرات بيتا. في بعض الحالات، قد يلزم تغيير الدواء إلى مضاد ذهان من فئة أخرى. يمكن للكلوزابين أن يُخفف الأكاثيسيا المقاومة لطرق العلاج الأخرى.

• التوصية (المستوى د) لتقليل خطر الإصابة بالعجز الحركي الحاد، يجب على الأطباء تجنب زيادة جرعة الأدوية المضادة للذهان بسرعة.
• التوصية (المستوى د) يجب على الأطباء النظر في تقليل الجرعة للمرضى الذين يعانون من فقدان القدرة على الحركة المستمر والذين يتلقون جرعة ثابتة من الأدوية المضادة للذهان، نظرًا لخطر التدهور السريري للاضطراب العقلي.
• التوصية (المستوى د) عند النظر في المخاطر والفوائد المترتبة على استخدام مضادات الذهان المركبة لدى المريض، يجب على الأطباء أن يأخذوا في الاعتبار زيادة خطر الإصابة بالعجز الحركي ونقص الأدلة على الفعالية السريرية لهذه الاستراتيجية.
• التوصية: (المستوى د) إذا تم وصف تعدد الأدوية المضادة للذهان وتم ملاحظة فقدان القدرة على الحركة المستمر والهام سريريًا، فيجب على الأطباء محاولة تحقيق العلاج بمضاد ذهان واحد عن طريق التقليل التدريجي والتوقف عن استخدام أحد مضادات الذهان أو التبديل إلى مضاد ذهان آخر إذا كان من الممكن تحقيق ذلك دون تدهور سريري. [ 60 ]

العلاج الصيانة للفصام

توصي معظم الإرشادات الحالية للذهان في المرحلة الأولى بمواصلة تناول الأدوية المضادة للذهان لفترة من الزمن بعد هدأة النوبة الأولى من الذهان لمنع الانتكاس. على سبيل المثال، تنص الإرشادات السريرية الأسترالية للذهان المبكر على إمكانية استمرار العلاج بمضادات الذهان لمدة 12 شهرًا أو أكثر، كما تنص إرشادات المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية بعنوان "الذهان والفصام لدى البالغين: العلاج والإدارة" على ما يلي: "ينصح المريض بوجود خطر كبير للانتكاس إذا توقف عن تناول أدويته خلال العام أو العامين القادمين". [ 61 ] بمجرد اختفاء الأعراض واستقرار حالة المريض، يُعطى علاج صيانة طويل الأمد لمنع تفاقم الأعراض أو انتكاسها. عادةً ما يُقدم العلاج في هذه المرحلة على أساس العيادات الخارجية، لذا من المهم تقليل الآثار الجانبية وضمان الالتزام بتوصيات العلاج. تُعد جودة الحياة والفعالية من حيث التكلفة أمرًا بالغ الأهمية خلال هذه المرحلة من العلاج. ولا يمكن تحقيق هذه الأهداف إلا من خلال إعادة تأهيل نفسي واجتماعي فعال مصحوبًا بالعلاج الدوائي. [ 62 ]

لطالما اعتُبر العلاج طويل الأمد بمضادات الذهان هو النهج الأمثل لعلاج معظم مرضى الفصام. تُظهر الدراسات المُحكمة أن التفاقمات تحدث بمعدل أقل بثلاث مرات مع مضادات الذهان مقارنةً بالعلاج الوهمي. وقد استُخدمت جرعات عالية من مضادات الذهان (ما يعادل 600-1200 ملغ من الكلوربرومازين) كعلاج داعم لسنوات عديدة. وفي ظل هذا النهج، انخفض معدل الانتكاسات وإعادة الدخول إلى المستشفى في ستينيات وثمانينيات القرن الماضي، ولكنه ظل ملحوظًا. بُذلت محاولات لزيادة فعالية العلاج عن طريق وصف جرعات عالية جدًا. ومع ذلك، لم تُظهر الدراسات المُحكمة أي مزايا لهذا التكتيك. بالإضافة إلى ذلك، عند وصف جرعات عالية، زاد معدل حدوث خلل الحركة المتأخر، وانخفض استعداد المرضى للتعاون (الامتثال). [ 63 ]

لتحسين الاستجابة، طُرِحَت تركيبات ديبوت طويلة المفعول من فلوفينازين وهالوبيريدول، حيث ترتبط المادة الفعالة بديكانوات الليبيد. تُعطى التركيبات عضليًا. تُؤمِّن حقنة واحدة مستويات دموية مستقرة من الدواء لمدة 4 أسابيع. في التجارب السريرية، وفّرت تركيبات ديبوت معدلًا أعلى للوقاية من الانتكاس مقارنةً بالأدوية الفموية (ديفيس وآخرون، 1993). ونتيجةً لذلك، يعتقد العديد من الخبراء أن تركيبات ديبوت غير مُستخدَمة بشكل كافٍ في الولايات المتحدة. [ 64 ]

ثبت أنه إذا تجاوزت الجرعة المضادة للذهان ما يعادل 375 ملغ من الكلوربرومازين، فإن فعالية العلاج المداوم لا تزداد. في الوقت نفسه، تعادل الجرعة الفعالة الدنيا لدى حوالي نصف المرضى حوالي 50-150 ملغ من الكلوربرومازين. ووفقًا للتوصيات الحديثة، يجب أن تعادل جرعة المداومة القياسية 300-600 ملغ من الكلوربرومازين.

في العقد الماضي، اختُبرت طرقٌ مختلفةٌ لتغيير نسبة المخاطرة إلى الفعالية في العلاج المُداوم نحو اتجاهٍ أكثر ملاءمة. وتبين أنه من خلال التخفيض الكبير في جرعة العلاج المُداوم، يُمكن تقليل خطر الآثار الجانبية، وزيادة الالتزام بالعلاج، وفي الوقت نفسه الحفاظ على التأثير العلاجي لمعظم المعايير. وقد أثارت نتائج هذه الدراسات اهتمامًا واسعًا وأدت إلى تغييراتٍ في ممارسات العلاج. فمع الاستخدام طويل الأمد لمضادات الذهان بجرعة 10% من الجرعة القياسية، ازدادت وتيرة النوبات، لكن درجة تكيف المريض الاجتماعي كانت أعلى، وانخفض خطر الآثار الجانبية. وعند وصف جرعة 20% من الجرعة القياسية، كان تواتر النوبات أعلى أيضًا، لكنها كانت أقل وضوحًا. علاوةً على ذلك، يُمكن علاج هذه النوبات في العيادات الخارجية، بالإضافة إلى وصف الدواء عن طريق الفم. وفي الوقت نفسه، انخفضت المظاهر الأخرى للمرض، بما في ذلك الأعراض السلبية.

تم الحصول على نتائج مماثلة عندما لم يتلق المرضى علاجًا وقائيًا، وبدأ العلاج المكثف بمضادات الذهان فقط عند ظهور الأعراض الأولى للانتكاس. ومع ذلك، اتضح أن هذا النظام أكثر إرهاقًا لكل من المرضى والأطباء النفسيين، ولم تكن نتائجه مقنعة بشكل عام كما هو الحال مع العلاج الوقائية بجرعات منخفضة. أظهرت إحدى الدراسات التي قارنت مباشرة فعالية العلاج الوقائية القياسي والمنخفض مع العلاج المقدم فقط عند ظهور الأعراض أنه مع الاستخدام المستمر لجرعة منخفضة، كانت الجرعة الإجمالية للدواء (خلال فترة الدراسة) أقل وكان معدل انتكاسات الأعراض الذهانية أقل مما كان عليه الحال مع علاج التفاقمات فقط. ومع ذلك، قلل كلا النظامين من تأثير مضادات الذهان على المريض وشدة الأعراض السلبية مقارنةً بالعلاج الوقائية القياسي. ومع ذلك، بحلول نهاية فترة الدراسة التي استمرت عامين، كان معدل الانتكاس في مجموعات العلاج البديل أعلى منه لدى المرضى الذين يتلقون العلاج الوقائية القياسي، ولكن لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في شدة الأعراض الذهانية.

وتسمح لنا البيانات المقدمة بصياغة التوصيات التالية.

1. بالنسبة لمعظم المرضى، فإن العلاج الصيانة طويل الأمد بجرعات ثابتة من الأدوية المضادة للذهان هو الحل الأمثل.
2. ينبغي أن تكون جرعات مضادات الذهان التقليدية أقل بكثير من الجرعات المستخدمة سابقًا (600-1000 ملغ من الكلوربرومازين). حاليًا، من الشائع استخدام جرعات تتراوح بين 200 و400 ملغ، وفي كثير من المرضى، تكون جرعات تتراوح بين 150 و300 ملغ (ما يعادل الكلوربرومازين) فعالة.
3. تُحسّن مستحضرات المستودع التزام المرضى الذين يوافقون على هذا النوع من العلاج. وقد حُصل على أفضل تجربة مع العلاج الصياني منخفض الجرعة باستخدام مستحضرات المستودع. في حال إمكانية المراقبة المنتظمة للمرضى، يُعطى 12.5 ملغ من ديكانوات الفلوفينازين مرة كل أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع، و25-50 ملغ من ديكانوات هالوبيريدول مرة كل أربعة أسابيع، و25-75 ملغ من ريسبيريدون (كونستا) مرة كل أسبوعين. تُعطي هذه الجرعات التأثير المطلوب لدى معظم المرضى. في حالة التفاقم الدوري للذهان، يمكن وصف مضاد ذهان إضافي عن طريق الفم لعدة أسابيع.
4. في المرضى الذين يرفضون الاستخدام طويل الأمد لمضادات الذهان، وكذلك في حالة التحسن الطويل الأمد بعد نوبة ذهانية واحدة، يتم إجراء العلاج فقط أثناء التفاقم.
5. تعتبر الآثار الجانبية المستمرة مؤشرا لتقليل الجرعة.
6. إن ظهور الأعراض الأولى لمرض خلل الحركة المتأخر هو مؤشر لوقف العلاج الصيانة (مع استئناف إعطاء مضادات الذهان فقط في حالة تفاقم الذهان)، أو تقليل جرعة مضادات الذهان بشكل كبير، أو استبدالها بالكلوزابين.

قد تُراجع هذه التوصيات بعد توافر نتائج دراسات العلاج الصياني باستخدام مضادات الذهان من الجيل الجديد. تتوفر بالفعل معلومات عن فعالية أعلى للكلوزابين في الوقاية من تفاقم الأعراض لدى المرضى المزمنين المقاومين لمضادات الذهان التقليدية. يسمح الخطر النسبي للآثار الجانبية خارج الهرمية بتوقع التزام المرضى بتوصيات الطبيب بشكل أفضل، مما يزيد من فعالية العلاج. مع ذلك، فيما يتعلق بمضادات الذهان من الجيل الجديد، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان تقليل جرعتها يسمح بتحسين نسبة المخاطرة إلى الفعالية. من ناحية أخرى، من المهم مقارنة نتائج العلاج الصياني بمضادات الذهان غير التقليدية والجرعات المنخفضة من مضادات الذهان التقليدية. سيكون للعلاج بالريسبيريدون بجرعة 4 ملغ/يوم مزايا لا شك فيها مقارنةً بوصف هالوبيريدول بجرعة 15-20 ملغ/يوم. لكن يبقى من غير الواضح ما إذا كانت هذه المزايا ستُحافظ عليها إذا أُجريت المقارنة باستخدام هالوبيريدول بجرعة 4-6 ملغ/يوم، أو فلوفينازين ديكانوات بجرعة 12.5 ملغ مرة كل ثلاثة أسابيع. ولا شك أن اختيار الدواء يعتمد أيضًا على نسبة التكلفة إلى الفعالية.

مقاومة العلاج في مرض الفصام

الفصام المقاوم للعلاج، وهو استمرار الأعراض الإيجابية رغم دراستين أو أكثر حول الجرعة المناسبة ومدة العلاج بالأدوية المضادة للذهان مع الالتزام الموثق، يُمثل مشكلة سريرية خطيرة ذات مظاهر غير متجانسة. تُعد الاستجابة الجزئية أو غير الكافية للعلاج من أصعب المشكلات في العلاج الدوائي للفصام. في الماضي، كان يتم التغلب على مقاومة العلاج بتغيير جرعة الدواء أو وصف أدوية إضافية مثل الليثيوم أو مضادات الاختلاج أو البنزوديازيبينات. مع ظهور الكلوزابين، ازداد استخدام الجيل الأحدث من مضادات الذهان على نطاق واسع في علاج هؤلاء المرضى. ويعود ذلك إلى أن مضادات الذهان غير التقليدية أكثر فعالية أو تسبب آثارًا جانبية أقل بكثير من الأدوية التقليدية.

يُفهم مقاومة العلاج على أنها استمرار الأعراض الذهانية (الإدراك المشوه للواقع والسلوك غير المنظم) والاضطرابات المرتبطة بها، على الرغم من العلاج الدوائي الكافي. [ 65 ]

مضادات الذهان النموذجية

لطالما كانت مضادات الذهان التقليدية هي الأدوية المفضلة لعلاج الفصام، إذ تُعتبر متكافئة في فعاليتها. لم تجد سوى دراسة واحدة من بين أكثر من 100 دراسة مقارنة اختلافات في الفعالية. في الدراسات المُحكمة، لم يحقق سوى أقل من 5% من المرضى الذين قاوموا أحد مضادات الذهان التقليدية نجاحًا باستبداله بدواء تقليدي آخر. كان اختيار الدواء مُوجهًا بشكل رئيسي نحو تقليل خطر الآثار الجانبية والقدرة على تغيير الجرعة. تُعتبر الأدوية عالية الفعالية، مثل هالوبيريدول وفلوفينازين، أكثر عرضة للتسبب في آثار جانبية خارج هرمية، ولكنها أقل عرضة للتسبب في النعاس وانخفاض ضغط الدم الانتصابي من الأدوية منخفضة الفعالية، مثل الكلوربرومازين وثيوريدازين. يُعد هالوبيريدول وفلوفينازين من مضادات الذهان الوحيدة المتاحة كمستحضرات مستودعية للإعطاء عن طريق الحقن، حيث يُحسّنان الاستجابة للعلاج، وأحيانًا يُحققان تأثيرًا أكثر وضوحًا. [ 66 ]

يعتمد اختيار مضادات الذهان المناسبة لكل مريض على فعالية الأدوية الموصوفة له سابقًا ومدى تحمله لها. في حال عدم حدوث تحسن سريري بعد ثلاثة أسابيع من العلاج، من الضروري التحقق من التزام المريض بالعلاج الموصوف عن طريق قياس مستوى الدواء في الدم. إذا كان المريض يتناول الدواء بانتظام، ففي حال عدم حدوث تحسن ملحوظ بعد 4-8 أسابيع، من الضروري التفكير في تغيير الدواء.

مضادات الذهان غير التقليدية

عندما تكون مضادات الذهان التقليدية غير فعالة، تُصبح مضادات الذهان غير التقليدية هي الأدوية المُفضّلة. من هذه المجموعة، تُستخدم أربعة أدوية على الأكثر: كلوزابين، وريسبيريدون، وأولانزابين، وكويتيابين. [ 67 ]

[ 68 ]، [ 69 ]، [ 70 ]، [ 71 ]، [ 72 ]، [ 73 ]، [ 74 ]، [ 75 ]

كلوزابين

يُنصح باستخدامه عند فشل مضادات الذهان التقليدية في تحقيق التأثير المطلوب، إما بسبب ضعف فعاليته أو آثاره الجانبية الشديدة. ويظل كلوزابين الدواء الوحيد الذي أثبتت قدرته على التغلب على مقاومة العلاج في مرض الفصام، وفقًا لمعايير صارمة.

على الرغم من الفعالية السريرية الكبيرة للكلوزابين، إلا أن استخدامه لا يُحسّن التكيف الاجتماعي ولا يُخفّض تكاليف رعاية المرضى، وخاصةً في السنة الأولى من العلاج. ويُعزى ذلك جزئيًا إلى أن الكلوزابين يُوصف عادةً للمرضى الذين يصعب علاجهم ويقضون فترات طويلة في مستشفيات الأمراض النفسية. كما أن عددًا محدودًا من الأطباء النفسيين المُعتادين على استخدامه يستخدمونه. وتُشير دراسات أخرى إلى أن العلاج طويل الأمد بالكلوزابين مُجدٍ من حيث التكلفة.

الاستراتيجية الأمثل لاستخدام كلوزابين هي زيادة الجرعة تدريجيًا. يمكن توقع التأثير بجرعة تتراوح بين 200 و600 ملغ يوميًا. لا يمكن زيادة الجرعة عن 600 ملغ يوميًا إلا في حال تحمّل الجسم للدواء جيدًا. لا يُنصح بزيادة جرعة كلوزابين في حال ظهور ارتعاشات عضلية، والتي قد تُنذر بنوبات صرع. عادةً ما يتحسن المرضى الذين يستجيبون للكلوزابين في غضون 8 أسابيع من الوصول إلى الجرعة المثلى.

[ 76 ]، [ 77 ]، [ 78 ]، [ 79 ]، [ 80 ]، [ 81 ]

ريسبيريدون

يُخفف الريسبيريدون بفعالية الأعراض الإيجابية للفصام. إضافةً إلى ذلك، عند وصف الدواء بجرعة تصل إلى 6 ملغ يوميًا، لا يكون خطر الإصابة باضطرابات خارج هرمية أعلى من خطر العلاج الوهمي. ومع ذلك، عند تناول جرعة 10 ملغ يوميًا فأكثر، يُسبب الدواء اضطرابات خارج هرمية، ويعتمد هذا الأثر الجانبي على الجرعة. لذلك، قد تختلف الآثار السريرية للجرعات المنخفضة والعالية من الريسبيريدون. لا يوجد دليل على أن الجرعات العالية من الريسبيريدون (8 ملغ يوميًا فأكثر) أكثر فعالية، لذا تُعتبر الجرعة المثلى لمعظم المرضى من 2 إلى 6 ملغ يوميًا.

على الرغم من وجود أدلة على أن الريسبيريدون أكثر فعالية من هالوبيريدول، يبقى السؤال مطروحًا حول تفوقه على مضادات الذهان التقليدية في علاج الفصام المقاوم للعلاج المُحدد وفقًا لمعايير واضحة. على الرغم من وجود تقارير حالات تُشير إلى تحسن في مرضى كانوا مقاومين للعلاج سابقًا باستخدام الريسبيريدون، إلا أن هذه الدراسات كانت مفتوحة أو بأثر رجعي ولم تخضع للمراقبة.

وجدت إحدى هذه الدراسات أن الريسبيريدون كان بنفس فعالية الكلوزابين في علاج الألم المزمن. مع ذلك، لم تُصنّف الدراسة المرضى بناءً على مقاومتهم للعلاج، ولم تكن الدراسة واسعة النطاق بما يكفي لمقارنة فعالية الدواءين بدقة.

من الثابت أن الريسبيريدون غير فعال لدى المرضى المقاومين للكلوزابين. ومع ذلك، تشير تقارير إلى قدرته على تحسين جودة الحياة وتقليل مدة الإقامة في المستشفى لدى المرضى المقاومين للعلاج. ولأن الريسبيريدون أكثر أمانًا بكثير من الكلوزابين، وتحمله أفضل من مضادات الذهان التقليدية، يُنصح باستخدامه للمرضى المقاومين للعلاج قبل الانتقال إلى الكلوزابين.

أولانزابين

يُشبه هذا الدواء الكلوزابين في تأثيره الدوائي، وهو فعال في علاج الفصام القابل للعلاج بمضادات الذهان. يُسبب اضطرابات خارج هرمية أقل شيوعًا من مضادات الذهان التقليدية، ويحدث تعذر الحركة أثناء العلاج به بنفس وتيرة العلاج بالدواء الوهمي. في تجربة سريرية مفتوحة، كان أولانزابين فعالًا لدى بعض المرضى الذين أظهروا مقاومة كبيرة للعلاج بمضادات الذهان. ومع ذلك، لم يُثبت هذا في دراسة مزدوجة التعمية؛ حيث لوحظ انخفاض في القلق والاكتئاب فقط. في الجرعة الأكثر فعالية (15-25 ملغ/يوم)، يكون أولانزابين أفضل تحملًا بشكل ملحوظ من الكلوربرومازين. يمكن وصف أولانزابين للمرضى الذين يعانون من مقاومة لمضادات الذهان التقليدية، ولكن من غير المرجح أن يُحسّن بشكل كبير حالة المرضى الذين يعانون من مقاومة للريسبيريدون.

كويتيابين

يتميز بتقارب أكبر للسيروتونين (5-HT1A) منه لمستقبلات الدوبامين. وهو مضاد للذهان ذو نشاط منخفض نسبيًا. ويبلغ تأثيره ذروته عند جرعة تتراوح بين 300 و450 ملغ يوميًا، مثل كلوزابين. يُعد هذا الدواء أكثر أمانًا من مضادات الذهان التقليدية، واحتمالية الإصابة باضطرابات خارج هرمية (بما في ذلك الأكاثيسيا) عند استخدامه لا تزيد عن احتمالية حدوثها عند استخدام الدواء الوهمي.

عند علاج المرضى المقاومين للعلاج، ينبغي أخذ النقاط التالية في الاعتبار.

1. يتم تحديد مقاومة العلاج من خلال وجود اضطرابات ذهانية مستمرة أو مظاهر نفسية مرضية أخرى يصعب علاجها.
2. مقاومة العلاج هي طيف من الحالات، والمرضى الذين يقاومون العلاج بشكل كامل يشكلون الجزء الأكثر شدة من هذا الطيف.
3. يعد الكلوزابين الدواء المضاد للذهان الأكثر فعالية في علاج المرضى المقاومين للعلاج.
4. على الرغم من أن مضادات الذهان من الجيل الجديد أكثر أمانًا من الكلوزابين ومضادات الذهان التقليدية، إلا أن فعاليتها لدى المرضى المقاومين للعلاج لم يتم تحديدها بشكل نهائي.

علاج الفصام بالطرق البديلة

إذا لم ينجح العلاج التقليدي للفصام، فينبغي اللجوء إلى علاجات بديلة. وتشمل هذه العلاجات الأدوية المساعدة، والريزربين، والعلاج بالصدمات الكهربائية. ونظرًا لعدم ثبوت فعالية هذه الطرق، فلا يمكن استخدامها إلا في حالات محددة.

مستحضرات الليثيوم

تُمكّن إضافة الليثيوم بعض مرضى الفصام من التغلب على مقاومة العلاج. تكفي دورة تجريبية لمدة أربعة أسابيع لتقييم فعالية الليثيوم. على الرغم من أن الليثيوم أكثر فعالية لدى مرضى الاضطرابات العاطفية، إلا أن استخدامه يُحقق نتائج إيجابية أيضًا لدى فئات أخرى من المرضى. ووفقًا لبعض البيانات، يُقلل الليثيوم من العداء لدى المرضى المقاومين، وقد يكون مفيدًا بشكل خاص في حالات الهياج. [ 82 ]

على الرغم من أن دراسات الليثيوم (كمادة مساعدة) على مرضى الفصام المقاوم للعلاج أظهرت نتائج إيجابية، إلا أنها أُجريت على مجموعات صغيرة من المرضى. لذلك، لا يمكن اعتبار فعالية الليثيوم مُثبتة. يجب توخي الحذر عند استخدام الليثيوم مع مضادات الذهان التقليدية أو الكلوزابين نظرًا لخطر الهذيان واعتلال الدماغ.

مضادات الاختلاج

يُعدّ الكاربامازيبين وحمض الفالبرويك فعالين في علاج الاضطراب العاطفي ثنائي القطب المصحوب بمظاهر ذهانية. ومع ذلك، يُستخدمان غالبًا كعلاج مساعد في الفصام. وقد أظهرت العديد من الدراسات المُحكمة فعاليةً مؤكدةً للكاربامازيبين كعلاج مساعد لدى مرضى الفصام، إلا أن هذه الدراسات شملت عددًا قليلًا من المرضى. وكانت التغييرات الإيجابية معتدلة عمومًا، وتركزت بشكل أكبر على جوانب مثل السلوك والتكيف الاجتماعي. لا يُمكن استخدام الكاربامازيبين كبديل لمضادات الذهان، نظرًا لعدم قدرته على منع انتكاسات الفصام.

يجب استخدام الكاربامازيبين بحذر لأنه قد يسبب فقدان التوازن، والترنح، وندرة المحببات. بالإضافة إلى ذلك، قد يُقلل الكاربامازيبين من تركيز الهالوبيريدول في الدم بنسبة 50% تقريبًا. ونظرًا لخطر الإصابة بالتهاب الكبد السام، يجب توخي الحذر عند وصف حمض الفالبرويك.

[ 83 ]، [ 84 ]، [ 85 ]، [ 86 ]، [ 87 ]

البنزوديازيبينات

هناك العديد من التقارير حول استخدام البنزوديازيبينات كعلاج مساعد في حالات الفصام المقاوم للعلاج. وتتباين النتائج: فقد أظهرت بعض الدراسات مزدوجة التعمية تأثيرًا إيجابيًا للبنزوديازيبينات، بينما أظهرت دراسات أخرى عدم فعالية استخدامها. ونظرًا لشيوع التهيج والقلق لدى مرضى الفصام، فليس من المستغرب وصف البنزوديازيبينات لهم بكثرة. ومع ذلك، ينبغي توخي الحذر عند وصف هذه الأدوية، إذ قد يؤدي استخدامها إلى النعاس المستمر، والتعب، والترنح، والإدمان، واختلال السلوك. بالإضافة إلى ذلك، قد تزيد البنزوديازيبينات من التأثير السام للكلوزابين. تُستخدم مضادات القلق في حالات الفصام بشكل رئيسي لتخفيف الهياج أو علاج الأعراض المبكرة للانتكاس لدى المرضى الذين يرفضون تناول مضادات الذهان.

[ 88 ]، [ 89 ]، [ 90 ]، [ 91 ]، [ 92 ]، [ 93 ]

مضادات الاكتئاب

يعاني العديد من مرضى الفصام من الاكتئاب خلال النوبة الحادة، وغالبًا ما يعانون من الإحباط خلال المرحلة المزمنة. قد تُفاقم مضادات الذهان أعراض الاكتئاب. في الماضي، نادرًا ما استُخدمت مضادات الاكتئاب لعلاج الفصام خوفًا من أن تُسبب الذهان. وهذا على الأرجح غير مُرجح. بشكل عام، تكون فعالية مضادات الاكتئاب متوسطة لدى معظم مرضى الفصام، ولا تُعالج الإحباط. مع ذلك، يجب إعطاء مضادات الاكتئاب بأقل جرعة فعالة للمرضى الذين يعانون من اكتئاب مُستمر أو نوبة اكتئاب مُنفصلة عن اضطرابات ذهانية. وقد ثبت أن للكلوزابين تأثير إيجابي على المزاج المكتئب ويُقلل من خطر الانتحار.

[ 94 ]، [ 95 ]، [ 96 ]، [ 97 ]، [ 98 ]، [ 99 ] ، [ 100 ]، [ 101 ]

علاجات أخرى للفصام

على الرغم من أن العديد من الدراسات في السنوات الأخيرة أظهرت تأثيرات إيجابية لحاصرات بيتا والريزربين في علاج الفصام المقاوم للعلاج، إلا أنه لم تُجرَ أي تجارب مُحكمة لهذه الأدوية باستخدام معايير التشخيص الحالية. وبالتالي، لا يوجد دليل يُذكر على فعالية العلاج طويل الأمد بأيٍّ من العقارين.

لا توجد أيضًا تجارب مُحكمة للعلاج بالصدمات الكهربائية في حالات الفصام المقاوم للعلاج. قبل طرح الكلوزابين، أظهرت العديد من الدراسات حول العلاج بالصدمات الكهربائية فعاليته في علاج المرضى المقاومين للأدوية، مع أن تأثيره كان أكبر لدى المرضى ذوي التاريخ المرضي الأقصر. أظهرت دراستان مفتوحتان أن العلاج بالصدمات الكهربائية قد يُحقق بعض الفائدة للمرضى المقاومين للكلوزابين. مع ذلك، لم يُبلّغ عن مدى استمرارية تأثيره وفعاليته على المدى الطويل.

ولزيادة فعالية العلاج الدوائي المضاد للذهان، ينبغي اتباع المبادئ التالية.

1. تحديد دقيق للهدف العلاجي - الأعراض التي يهدف العلاج إلى تصحيحها. تُعدّ مضادات الذهان أكثر فعالية في علاج الأعراض الإيجابية للفصام، والتي تشمل الهلوسة والأوهام واضطرابات التفكير والسلوك غير اللائق. كما يمكن لأدوية الجيل الجديد أن تؤثر على الأعراض السلبية، مثل العزلة الاجتماعية والانسحاب وضعف الوجدان، خاصةً إذا كانت ناجمة عن مضادات الذهان التقليدية. يُعدّ الكلوزابين فعالاً بشكل خاص في علاج المرضى العدائيين والعدوانيين المصابين بالذهان. يسمح اختيار الهدف العلاجي بتقييم فعالية الدواء بدقة أكبر.
2. لا يمكن تقييم فعالية مضادات الذهان إلا بعد وصفها بجرعات مثالية لفترة زمنية كافية. تُعد هذه القاعدة بالغة الأهمية قبل إضافة الأدوية المساعدة إلى نظام العلاج، وإلا فقد تنشأ صعوبات جمة في اختيار العلاج الأمثل. غالبًا ما تُوصف مضادات الذهان التقليدية بجرعات عالية جدًا، مما يؤثر سلبًا على فعالية العلاج (حتى في حالات الذهان الحاد) بسبب الآثار الجانبية وضعف التزام المريض بالعلاج.
3. يجب مراعاة أن سبب المقاومة الظاهرة للعلاج قد يكون ضعف تحمل الدواء، وعدم الالتزام بالعلاج. قد يُؤدي نقص الدعم الاجتماعي أو نقص الدعم النفسي والاجتماعي إلى ظهور مقاومة للعلاج. لذلك، قبل الحكم على عدم فعالية دواء معين، يجب استبعاد هذه العوامل. على الرغم من عدم تحديد نطاق الجرعة العلاجية لمعظم مضادات الذهان بدقة، إلا أن قياس تركيز الدواء في الدم قد يكون مفيدًا، إذ يُساعد على التأكد من انتظام المريض في تناول الدواء.
4. من الضروري تقييم فعالية العلاج الأحادي بدواء معين بدقة قبل الانتقال إلى العلاج المركب. غالبًا ما يحاول الطبيب (أحيانًا تحت ضغط خارجي) اختيار علاج يُخلص المريض بسرعة من جميع أعراضه النفسية المرضية. ولكن يجب تذكر أنه لم تُثبت فعالية أيٍّ من الوسائل المساعدة في تعزيز فعالية العلاج المضاد للذهان. قد تكون العداوة، والتهيج، والأرق، والعزلة من عواقب الذهان، ولا تتراجع إلا مع نجاح العلاج المضاد للذهان.
5. يُراعى في اختيار الدواء خطر الآثار الجانبية خارج الهرمية. تُعدّ مضادات الذهان من الجيل الجديد فعّالة بجرعات لا تُسبب مضاعفات خارج الهرمية لدى معظم المرضى، مما يُتيح تجنّب الآثار الجانبية المُستمرة التي تُقلّل من فعالية العلاج.
6. من المهم الحفاظ على موقف علاجي إيجابي. يتسع نطاق خيارات الأدوية المضادة للذهان عامًا بعد عام. من الضروري الحفاظ على ثقة المريض بأنه حتى في أشد حالات المرض النفسي، سيتم إيجاد علاج فعال.
7. من الضروري إيلاء أقصى قدر من الاهتمام للعوامل الاجتماعية والنفسية، وحماية المريض من التوتر، وتعزيز الفهم الكافي من قبل المريض وأسرته لطبيعة المرض - وهذا يزيد بشكل كبير من فعالية العلاج.

تختلف آلية عمل مضادات الذهان غير التقليدية عن آلية عمل الأدوية التقليدية، لذا ينبغي على الأطباء الاستفادة القصوى من خصائص العمل الخاصة بمجموعات الأدوية المختلفة عند محاولة مساعدة المرضى الذين يعانون من مقاومة للعلاج. يُعدّ كلوزابين حاليًا الدواء الوحيد القادر على التغلب على مقاومة العلاج. يجب تحديد فعالية أدوية الجيل الجديد الأخرى في علاج الفصام المقاوم للعلاج من خلال دراسات مزدوجة التعمية مصممة جيدًا، مع معايير صارمة لاختيار المرضى.

إزالة الأعراض السلبية للفصام

على الرغم من أن معظم حالات مقاومة العلاج تركز على استمرار الأعراض الإيجابية، إلا أن هناك إدراكًا متزايدًا لأهمية المشكلات المرتبطة باستمرار الأعراض السلبية. وقد أظهرت دراسات مزدوجة التعمية أن الكلوزابين وغيره من مضادات الذهان من الجيل الجديد (ريسبيريدون، أولانزابين، كويتيابين) أكثر فعالية في تخفيف الأعراض السلبية من مضادات الذهان التقليدية. ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الأدوية تؤثر مباشرةً على الأعراض السلبية الأولية للفصام، أم أن هذا التأثير ناتج عن تخفيف أعراض أخرى.

[ 102 ]، [ 103 ]، [ 104 ]، [ 105 ]

علاج الحالات المرضية المصاحبة

اكتئاب

يُصاب العديد من مرضى الفصام الذين يُعالَجون بمضادات الذهان التقليدية بأعراض اكتئاب مستمرة بعد تفاقم الحالة. في هذه الحالات، من الضروري محاولة تحديد الآثار الجانبية خارج الهرمية لدى المريض، وتقييم شدة الأعراض السلبية وفعالية العلاج. إذا استُبعدت أسباب المزاج المكتئب، يُشخَّص "الاكتئاب التالي للذهان" وتُوصف مضادات الاكتئاب. الأدوية المُفضَّلة في هذه الحالات هي مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، لأنها، على عكس مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، تفتقر إلى تأثير الكولين، مما قد يُعقِّد تعافي المريض ورعايته. بالإضافة إلى ذلك، في حالة تناول جرعة زائدة من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، يكون خطر الوفاة أقل مقارنةً بمضادات الاكتئاب التقليدية.

[ 106 ]، [ 107 ]، [ 108 ]، [ 109 ]، [ 110 ]

مدمن

يُصاب العديد من مرضى الفصام طويل الأمد أو الذهان الشبيه بالفصام بإدمان المخدرات. يجب تشخيص هؤلاء المرضى وعلاجهم على الفور. يُعد برنامج الـ 12 خطوة فعالاً للعديد منهم. من المهم دمجه مع الأدوية المضادة للذهان التي تساعد على الحفاظ على هدوء المرض. بما أن تعاطي المخدرات يزيد من خطر الإصابة بخلل الحركة المتأخر، فيجب وصف مضادات الذهان غير التقليدية لهؤلاء المرضى كلما أمكن ذلك.

[ 111 ]، [ 112 ]

عطاس نفسي المنشأ

غالبًا ما يُعاني مرضى الذهان المزمن من فرط العطش النفسي. ويبدو أن هذا الاضطراب ينشأ بشكل ثانوي نتيجة خلل في آليات الدماغ المثبطة للعطش، وغالبًا ما يكون مقاومًا للعلاج السلوكي. يُعد فرط العطش النفسي من المضاعفات الخطيرة المحتملة، إذ قد يؤدي إلى خلل في وظائف الكلى والقلب. في هذه الحالة، يكون الدواء المُفضّل هو مضادات الذهان ذات التأثير المُضاد للكولين، مثل الريسبيريدون أو السرتيندول. إذا لم يُجدِ هذا الدواء نفعًا، فقد يُوصف كلوزابين، الذي قد يكون مفيدًا في حالات فرط العطش النفسي المزمن، إذ يُخفف من الأعراض الذهانية من جهة، ويُقلل من استهلاك الماء من جهة أخرى.

عدم امتثال المريض لأوامر الطبيب (عدم امتثال المريض)

قد يواجه المرضى الذين يعانون من الفصام والذهان الشبيه بالفصام لفترة طويلة صعوبة في اتباع تعليمات الطبيب. ولأن الكثير منهم لا يستطيعون تقييم حالتهم بدقة، فإنهم غالبًا ما يتوقفون عن اتباع تعليمات الطبيب مع مرور الوقت. قد تكون أسباب عدم الالتزام بالإرشادات هي الآثار الجانبية وعدم وجود تأثير واضح للعلاج على المريض. في حال الاشتباه في توقف المريض عن اتباع نظام العلاج، من الضروري إخضاعه لفحص شامل للكشف حتى عن أدنى مظاهر الاضطرابات خارج الهرمية والتململ. غالبًا ما تُسبب هذه الأعراض، التي بالكاد تُلاحظ أثناء الفحص، إزعاجًا كبيرًا للمريض. يزيد العلاج الفعال من الالتزام بشكل ملحوظ. لتجنب تطور الاضطرابات خارج الهرمية، قد يلزم تعديل جرعة مضادات الذهان بعناية، مما يسمح بالحفاظ على التأثير المضاد للذهان مع تقليل الآثار الجانبية. من بين أدوية الجيل الجديد، يتميز كل من السرتيندول والكويتيابين بأقل خطر للمضاعفات خارج الهرمية، بالإضافة إلى كلوزابين. قد يُسبب أولانزابين وريسبيريدون اضطرابات خارج هرمية (وإن كانت بدرجة أقل من مضادات الذهان التقليدية)، مما يتطلب مراقبة منتظمة لحالة المريض. ويزداد احتمال حدوث مضاعفات خارج هرمية عند استخدام الريسبيريدون بشكل ملحوظ إذا تجاوزت جرعته 8 ملغ/يوم.

إذا لم يلتزم المرضى بالتوصيات رغم عدم وجود آثار جانبية، يُنصح بوصف دواء مؤقت. يُستخدم حاليًا نوعان من هذه الأدوية: هالوبيريدول ديكانوات وفلوفينازين ديكانوات. يُوصف هالوبيريدول ديكانوات بجرعة 25-100 ملغ عضليًا مرة كل 4 أسابيع. على الرغم من أن العلاج يبدأ أحيانًا بجرعة أعلى، إلا أن تحمل الدواء يكون أفضل إذا لم تتجاوز جرعته 100 ملغ. يُوصف فلوفينازين ديكانوات بجرعة 25-50 ملغ عضليًا مرة كل 3-4 أسابيع. عند استخدام أدوية المستودع، من الضروري فحص المريض بدقة بحثًا عن اضطرابات خارج هرمية ومحاولة تحديد الحد الأدنى للجرعة الفعالة (سكولر، 1996).

الآثار الجانبية المستمرة

إذا أصيب المريض ببطء حركة مستمر أو تصلب عضلي، فمن المرجح أن تكون جرعة مضادات الذهان مرتفعة جدًا ويجب تخفيضها. إذا استمرت الأعراض بعد تخفيض الجرعة، فيجب استبدال الدواء الذي يتناوله المريض بدواء مضاد للذهان من فئة مختلفة. إذا كان المريض يُعالج بمضاد ذهان تقليدي، يُنصح بالتحول إلى أحد الأدوية غير التقليدية. قد يتراجع بطء الحركة وتصلب العضلات في غضون بضعة أشهر بعد التوقف عن استخدام مضادات الذهان التقليدية، لأن الدواء يستمر في التحرر ببطء من "مخزنه". لذلك، من المهم توضيح للمريض أنه بعد التحول إلى دواء جديد، لا يمكن توقع التحسن إلا بعد عدة أسابيع.

وبالمثل، إذا استمرت حالة الأكاثيسيا، ينبغي محاولة تقليل جرعة الدواء المضاد للذهان المُتناول، ولكن أولاً، التأكد من تجاوزها للحد الأدنى للجرعة الفعالة. إذا استمرت حالة الأكاثيسيا، فقد يُساعد إضافة بروبرانولول أو أي حاصرات بيتا أخرى. في بعض الأحيان، يكون من المنطقي الانتقال إلى دواء مضاد للذهان من فئة مختلفة، بما في ذلك الانتقال من مضاد ذهان غير نمطي إلى آخر. إذا تعذر تصحيح حالة الأكاثيسيا بهذه الطريقة، يُنصح بوصف كلوزابين.

غالبًا ما يعاني المرضى الذين يتناولون مضادات الذهان من مشاكل جنسية، مثل نقص التزييت أو العجز الجنسي. قد تعاني النساء من انقطاع الطمث أو عسر الطمث؛ وقد يعاني الرجال، على غرار النساء، من إفراز اللبن، وألم وتورم في الغدد الثديية. كما يمكن تفسير ضعف الانتصاب وضعف التزييت، وألم الجماع، بتناول أدوية ذات نشاط كوليني واضح - ويمكن معالجة هذه المضاعفات بتقليل الجرعة أو وصف دواء ذي نشاط كوليني ضئيل. كما يمكن أن تسبب الأدوية ذات خصائص الحجب الأدرينالية الواضحة اضطرابات جنسية. لذلك، تم الإبلاغ عن اضطرابات القذف أثناء العلاج بالثيوريدازين؛ ومن المحتمل أن يكون السبب نفسه هو مضادات الذهان الأخرى. في مثل هذه الحالات، يُنصح أيضًا بتقليل جرعة الدواء، وإذا لم يكن هذا الإجراء فعالًا، فينبغي تغيير الدواء. قد يرتبط تورم الغدد الثديية وحساسيتها، بالإضافة إلى اضطرابات الدورة الشهرية، بارتفاع مستويات البرولاكتين، والذي يحدث نتيجة تناول مضادات الذهان التي تحجب مستقبلات الدوبامين بفعالية. تُلاحظ هذه المضاعفات عند استخدام مضادات الذهان التقليدية، وخاصةً الأدوية عالية الفعالية، وعند استخدام الريسبيريدون. مع أن تقليل جرعة الدواء قد يُساعد في هذه الحالة، إلا أنه غالبًا ما يكون من الضروري الانتقال إلى دواء من فئة مختلفة.