إمكانيات جديدة في علاج الأورام الوعائية الوعائية الطفولية باستخدام البروبرانولولول

الورم الوعائي الدموي الرضيعي (IH) هو ورم وعائي حميد شائع يصيب بشكل رئيسي الأطفال الخدج والإناث، ويتركز بشكل رئيسي في منطقة الرأس والرقبة. ووفقًا لباحثين مختلفين، تتراوح نسبة الإصابة به بين حديثي الولادة المكتملي النمو بين 1.1% و2.6% و10% و12%. يُشخَّص الورم الوعائي الدموي الرضيعي عند الولادة أو بعدها بفترة وجيزة. ومن سمات الورم الوعائي الدموي الرضيعي إمكانية نموه السريع خلال الأسابيع والأشهر الأولى من الحياة، مع تكوّن عيب تجميلي جسيم واضطراب في الوظائف الحيوية.

الأورام الوعائية الدموية جزء من مجموعة كبيرة من التشوهات الوعائية. وقد طُوّرت خلال دراسة هذا المرض تصنيفات عديدة ومختلفة. ويستند هذا العمل إلى التصنيف المتعارف عليه عالميًا، والذي اقترحته الجمعية الدولية لدراسة التشوهات الوعائية (ISSVA)، والذي يقضي بتصنيف جميع التشوهات الوعائية إلى أورام وعائية وتشوهات وعائية (عيوب نمائية).

الورم الوعائي الدموي عند الأطفال هو أكثر الأورام الوعائية شيوعًا. تتشابه الأورام الوعائية الخلقية (CH) مع الأورام الوعائية عند الأطفال. وتتميز بنموها داخل الرحم بأقصى حد، حيث غالبًا ما يصل إلى أحجام كبيرة عند الولادة، وقد تظهر بؤر نخرية كعلامة على بداية تراجع تلقائي.

تشمل الأورام الوعائية النادرة الأورام الوعائية المنتفخة والأورام الوعائية الدموية الكابوزيفورمية؛ ويمكن أن تترافق مع نقص الصفيحات الدموية الاستهلاكي (متلازمة كازاخستان ميريت).

عادةً ما تكون التشوهات الوعائية غير مرئية عند الولادة أو متخفية على شكل أورام وعائية دموية. ولا تتميز بالتراجع التلقائي أو النمو السريع. ومن الممكن زيادة حجم الآفة خلال فترات التمدد الفسيولوجي.

يمر الورم الوعائي الدموي عند الأطفال بأربع مراحل في تطوره. تتميز المرحلة الأولى (الانتشار السريع) بنمو سريع، ثم يتباطأ نمو الورم وتحدث مرحلة انتشار بطيء. في مرحلة الاستقرار، لا ينمو الورم، وفي مرحلة الانكماش، يتطور بشكل معاكس.

في معظم المرضى تستمر مرحلة الانتشار السريع من 1 إلى 4 أشهر، ومرحلة الانتشار البطيء تستمر حتى 6 أشهر، ومرحلة الاستقرار تستمر حتى عام، وبعد عام، مرحلة التراجع.

يلعب النمو المرضي للخلايا البطانية دورًا رئيسيًا في تطور الورم الوعائي الدموي عند الأطفال. خلال مرحلة التخلق الجنيني، تتكون الأوعية الدموية وخلايا الدم من الأديم المتوسط. وتحت تأثير منشطات محددة لتكوين الأوعية الدموية، يتمايز الأديم المتوسط إلى خلايا دموية وعائية، ويتكاثف بشكل غير متساوٍ، مكونًا مجموعات مُولِّدة للأوعية الدموية: تتكون الخلايا البطانية من الخلايا الخارجية للمجموعة المُولِّدة للأوعية الدموية، وتتكون خلايا الدم من الخلايا الداخلية.

ينشأ الورم الوعائي الدموي عند الأطفال من الخلايا الوعائية الدموية. تُعبّر خلايا الورم الوعائي الدموي عن علامات من الخلايا المكونة للدم والخلايا البطانية. بعد ذلك، تتحول المجموعة الوعائية المتمايزة إلى أنبوب وعائي أولي (تكوين الأوعية الدموية)، ثم يحدث نمو الأنابيب الوعائية المُشكّلة بالفعل، وتتحد في شبكة وعائية مغلقة (تكوين الأوعية الدموية). ينتهي تكوين الأوعية الدموية الطبيعي تمامًا عند الولادة، ولا يُستأنف إلا خلال فترات النمو السريع، وفي بعض الأمراض والحالات (نقص التروية، والصدمات) كرد فعل تعويضي، وكذلك في حالات مرضية مختلفة (مثل الأورام).

إن تنظيم تكوين الأوعية الدموية هو عملية معقدة متعددة العوامل، ولكن يمكن تحديد عاملين كمنظمين رئيسيين: VEGF - عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، الذي يعتمد على المرحلة، وFRF - عامل نمو الخلايا الليفية، الذي يزداد في مرحلة الانتشار السريع وينخفض، ثم يختفي تمامًا في مراحل الاستقرار والتراجع.

في 85-90% من الحالات، تشهد الأورام الوعائية الدموية لدى الأطفال تراجعًا تلقائيًا قبل سن المدرسة، وفي مرحلة الارتداد، تُحدَّد علامات موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية. آلية بدء انكماش الأورام الوعائية الدموية لدى الأطفال غير واضحة. من المعروف أن انكماشها يرتبط بزيادة عدد الخلايا البدينة وزيادة خمسة أضعاف في عدد الخلايا المبرمجة للموت، ثلثها من الخلايا البطانية.

في 10-15% من الحالات، تتطلب الأورام الدموية عند الأطفال التدخل في المرحلة التكاثرية بسبب الموقع المهدد للحياة (الجهاز التنفسي)، والمضاعفات الموضعية (التقرح والنزيف)، والعيب التجميلي الجسيم والصدمة النفسية.

حتى الآن، كان علاج الورم الوعائي الدموي عند الأطفال مُوَحَّدًا إلى حدٍّ ما، إذ استُخدمت الجلوكوكورتيكويدات (بريدنيزولون أو ميثيل بريدنيزولون) لفترة طويلة وبجرعات عالية. في حال عدم فعالية العلاج الهرموني، يُوصف دواءٌ من الخط الثاني، وهو الإنترفيرون، وفي حال عدم فعاليته، يُوصف فينكريستين.

تُعدّ الجلوكوكورتيكويدات فعّالة بشكل خاص في مرحلة الانتشار المبكرة مع ارتفاع مستويات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وهو الهدف الرئيسي للستيرويدات. فهي تُثبّط نمو الورم وتُقلّل حجمه. يصل معدل استقرار الحالة والشفاء غير الكامل إلى 30-60%، مع ظهور أولى علامات التحسن في الأسبوعين الثاني والثالث فقط. يُوصف بريدنيزولون عن طريق الفم عادةً بجرعة 5 ملغ/كغ لمدة 6-9 أسابيع، ثم بجرعة 2-3 ملغ/كغ لمدة 4 أسابيع أخرى، بالتناوب خلال الأسابيع الستة التالية. يجب إيقاف الستيرويدات بهذا النظام الجرعي تدريجيًا لتجنب أزمة الغدة الكظرية واستئناف نمو الورم الوعائي الدموي.

يحفز الإنترفيرون ألفا 2أ أو 2ب (1 × 10 ⁶ - 3 × 10 ⁶ وحدة / م 2) التراجع المبكر للأورام الدموية الكبيرة عن طريق منع هجرة الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء، وكذلك الخلايا الليفية عن طريق تقليل إنتاج الكولاجين وعامل نمو الخلايا الليفية الأساسية مع العلامات الأولى للتراجع بعد 2-12 أسبوعًا من العلاج.

تصل فعالية فينكريستين إلى ما يقرب من 100% عند نظام جرعات يتراوح بين 0.05-1 ملغم/م2 ^{بالتسريب} مرة واحدة في الأسبوع مع ظهور العلامات الأولية للتراجع بعد 3 أسابيع من العلاج.

مع ذلك، غالبًا ما تحدث آثار جانبية خطيرة عند استخدام الأدوية القياسية. عند العلاج بالبريدنيزولون: إعتام عدسة العين، اعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي، داء السكري، تدهن الكبد؛ عند العلاج بالإنترفيرون: حمى، ألم عضلي، قلة الكريات البيض، فقر دم انحلالي، التهاب رئوي، التهاب كلوي خلالي؛ عند العلاج بالفينكريستين: إمساك، ألم في الفك السفلي، اعتلال عصبي محيطي، سمية نخاع العظم.

تشمل الطرق البديلة لعلاج الأورام الوعائية الدموية عند الأطفال الجراحة بالليزر، والمواد المُصلِّبة والعوامل الانسدادية، والتدمير بالتبريد، والجراحة، أو توليفات مختلفة منها. ومع ذلك، حتى في هذه الحالات، ليس من الممكن دائمًا تحقيق النتيجة المرجوة.

ولذلك، أثارت معلومات جديدة حول دواء واعد للعلاج الدوائي لفرط تنسج الأوعية الدموية - بروبرانولول، المعروف منذ فترة طويلة بأنه دواء خافض لضغط الدم، اهتماما كبيرا.

بروبرانولول هو حاصر بيتا غير انتقائي، ذو تأثيرات مضادة للذبحة الصدرية، وخافضة لضغط الدم، ومضادة لاضطراب النظم. يحجب البروبرانولول مستقبلات بيتا الأدرينالية بشكل غير انتقائي، وله تأثير سلبي كرونو-درومو-باثومو-إينوتروبيك (يبطئ معدل ضربات القلب، يثبط التوصيل والإثارة، ويقلل من انقباض عضلة القلب).

لسنوات عديدة، استُخدم بروبرانولول ليس فقط لعلاج ارتفاع ضغط الدم لدى البالغين، بل أيضًا لدى الأطفال المصابين بأمراض القلب لتصحيح عيوب القلب الخلقية واضطرابات نظم القلب. خلال علاج أمراض القلب لدى الأطفال، اكتشف أطباء مستشفى بوردو (فرنسا)، برئاسة الدكتور س. لوت-لابريز، أن بروبرانولول يمكن أن يُثبط نمو الأورام الوعائية الدموية ويُسبب تراجعها. في حالة طفل مصاب بمرض مُشترك - اعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي وورم وعائي أنفي مُزمن - لوحظ في اليوم التالي لبدء العلاج بالبروبانول أن الورم أصبح أكثر ليونة ودكنة.

تم تخفيض جرعة الكورتيكوستيرويدات، التي استُخدمت لعلاج الورم الوعائي الدموي دون جدوى، لكن الورم استمر في الانكماش. بعد إيقاف العلاج بالكورتيكوستيرويدات، توقف الورم الوعائي الدموي عن النمو، وأصبح سطحه مسطحًا تمامًا بحلول الشهر الرابع عشر من عمر الطفل.

أُجريت الملاحظة الثانية في المستشفى نفسه لطفل مصاب بورم وعائي دموي سطحي طفولي موضعي على الجانب الأيمن من الرأس، مما حال دون فتح العين اليمنى. ورغم العلاج بالكورتيكوستيرويدات، استمر الورم في النمو. بالإضافة إلى ذلك، كشف التصوير بالرنين المغناطيسي عن وجود آفات داخل عنق الرحم تسبب ضغطًا على القصبة الهوائية والمريء. أظهر التصوير بالموجات فوق الصوتية الذي أُجري على المريض زيادة في النتاج القلبي، مما أدى إلى بدء العلاج بالبروبرانولول بجرعة 2 ملغم/كغم/يوم. بعد سبعة أيام، تمكن الطفل من فتح عينه اليمنى، وانخفض حجم الكتلة بالقرب من الغدة النكفية بشكل ملحوظ. تم إيقاف العلاج بالبريدنيزولون بحلول الشهر الرابع من عمر الطفل، ولم يكن هناك انتكاسة في النمو. وبحلول الشهر التاسع، انفتحت العين اليمنى بشكل مرضٍ ولم يُلاحظ أي ضعف بصري خطير.

بعد الحصول على موافقة خطية مستنيرة من الوالدين، بدأ علاج تسعة أطفال آخرين مصابين بأورام وعائية دموية شعيرية رضعية شديدة أو مشوهة بالبروبرانولول. لاحظ جميع المرضى تغيرًا في لون الأورام من الأحمر الداكن إلى الأرجواني، وتليّنًا ملحوظًا في الآفة خلال 24 ساعة من بدء العلاج. ثم استمرت الأورام في الانحسار حتى أصبحت شبه مسطحة، مع توسع شعيرات دموية متبقي في الجلد. لم تُسجل أي آثار جانبية جهازية.

أجرى فريق مستشفى زيورخ السريري للأطفال (سويسرا) تحليلاً رجعياً لبيانات الفترة من ديسمبر 2008 إلى ديسمبر 2009 حول فعالية بروبرانولول كدواء من الخط الأول لعلاج فرط تنسج الأوعية الدموية، بالإضافة إلى تأثيره على ديناميكا الدم. أُجري التقييم على مجموعة متجانسة من الأطفال المصابين بأورام وعائية دموية متكاثرة ومشكلات، والذين عولجوا ببروبرانولول (2 ملغ/كغ/يوم). عُرفت الأورام الوعائية المشكلات بأنها أورام وعائية تؤدي حتماً إلى عيوب وظيفية أو تجميلية في حال عدم العلاج. شملت الدراسة مرضى بعمر 9 أشهر أو أقل، خضعوا لفحص كامل في المستشفى لمدة يومين، ولم يتلقوا علاجاً سابقاً بالكورتيكوستيرويد. كان على والدي المرضى إعطاء موافقتهم على استخدام الدواء لأغراض غير مرخصة. وباستثناء علاج بروبرانولول، لم يتم تقديم أي علاج بديل أو مساعد (تم علاج طفلين في السابق باستخدام العلاج بالليزر دون جدوى - حيث استمرت أورامهما في الزيادة في الحجم).

تم تقييم النتيجة من خلال الصور باستخدام مقياس التناظر البصري (VAS)، وبيانات الموجات فوق الصوتية، وعند الضرورة، فحص العيون. تم تسجيل الاستجابة للعلاج ومعايير الدورة الدموية من بداية العلاج على مدى فترة طويلة في نقاط زمنية ثابتة. تم تضمين خمسة وعشرين طفلاً (متوسط أعمارهم 3.6 (1.5-9.1)) في الدراسة. كان متوسط وقت المتابعة 14 (9-20) شهرًا، وأكمل 14 مريضًا دورة العلاج بمتوسط عمر 14.3 (11.4-22.1) شهرًا بمتوسط مدة علاج 10.5 (7.5-16) شهرًا. أظهر جميع المرضى بعد 7 أشهر انخفاضًا كبيرًا في شدة تلطيخ الورم الوعائي الدموي (إلى - 9 وفقًا لمقياس التناظر البصري) وانخفاضًا كبيرًا في حجم تضخم الورم (إلى - 10 وفقًا لمقياس التناظر البصري). كان متوسط سمك الآفة المكتشف بالموجات فوق الصوتية في بداية العلاج وبعد شهر واحد 14 (7-28) ملم و10 (5-23) ملم على التوالي. في الأطفال الذين يعانون من آفات المناطق المحيطة بالعين، اختفت اللابؤرية والغمش في غضون 8 أسابيع. كان التحمل العام للدواء جيدًا، ولم تُلاحظ أي تغييرات في الدورة الدموية. بشكل عام، تكون الأحداث السلبية أثناء العلاج باستخدام بروبرانولول طفيفة جدًا مقارنة بالآثار الجانبية الخطيرة للكورتيكوستيرويدات والإنترفيرون-أ (تطور الشلل المزدوج التشنجي باحتمالية تصل إلى 25٪). لم يتم العثور على فروق كبيرة في قابلية الإصابة بين الأورام الوعائية العميقة والسطحية، ولكن كان هناك بعض الانطباع بأن الأورام الوعائية السطحية تترك وراءها تغيرات توسعية في الجلد، بينما تكون الأورام الوعائية العميقة أكثر عرضة للاختفاء تمامًا.

في اثنين من أصل 14 مريضًا أكملوا دورة العلاج، لوحظ نمو طفيف وتغير في لون فرط التنسج بعد 8 أسابيع من توقف العلاج. أُعيد علاج هؤلاء المرضى بالبروبرانولول لمدة 11 و8.5 شهرًا على التوالي، بنتائج ناجحة. ويبدو أن حالات الانتكاس حدثت في حوالي 20-40% من الحالات. تجدر الإشارة إلى أنه لوحظ أيضًا نمو جديد للأورام الوعائية الدموية بعد توقف العلاج لدى الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 12-14 شهرًا، أي في الوقت الذي يُعتقد فيه أن المرحلة التكاثرية من فرط التنسج قد اكتملت بالفعل. قد تشير هذه الظاهرة غير المتوقعة إلى أن البروبرانولول يُبطئ النمو الطبيعي للأورام الوعائية الدموية. لا تزال العلامات التي تُشير إلى إمكانية نمو الورم الوعائي الدموي بعد توقف العلاج غير معروفة. ومع ذلك، عادةً ما يكون انتكاس الأورام الوعائية الدموية خفيفًا، ويستجيب المرضى جيدًا لإعادة العلاج.

تميزت دراسات الأطباء السويسريين بمعايير اختيار صارمة، حيث وصفت مجموعات من المرضى من مختلف الأعمار، بمراحل ومسارات مختلفة من الأورام الوعائية الدموية، والذين يتلقون علاجًا بديلًا إلى جانب بروبرانولول. وقد تأكدت الفعالية الممتازة والتحمل الجيد للبروبرانولول، واقتُرحت إمكانية استخدامه كعلاج أولي لعلاج الأورام الوعائية الدموية لدى الأطفال.

أفاد ج. جوسوامي وآخرون باستخدام بروبرانولول (2 ملغ/كغ/يوم، مقسمة على 3 جرعات) لدى 12 طفلاً (9 فتيات) بمتوسط عمر 4.5 شهر، لمدة تتراوح بين 1 و9 أسابيع (متوسط 4 أسابيع)، ممن عولجوا سابقًا بالكورتيكوستيرويدات كعلاج أولي. لم تُسجل أي آثار جانبية للعلاج بالبروبرانولول، باستثناء بطء القلب المؤقت لدى مريض واحد، والذي اختفى تلقائيًا. ويشير الباحثون إلى أن البروبرانولول قد يكون الخيار الأمثل لعلاج الورم الوعائي الدموي عند الأطفال كعلاج أولي.

حصل YBJin وآخرون على نتائج مماثلة في دراسة استباقية حول استخدام بروبرانولول كدواء من الخط الأول لعلاج الأورام الوعائية الدموية عند الأطفال، شملت 78 طفلاً بمتوسط عمر 3.7 أشهر (1.1-9.2 شهر). استمر العلاج لمدة 7.6 أشهر (2.1-18.3 شهر). بعد أسبوع من العلاج، لوحظ تراجع في الأورام الوعائية الدموية لدى 88.5% من الحالات، وبعد شهر واحد لدى 98.7%. قبل العلاج، حدث تقرح في الأورام الوعائية الدموية لدى 14 مريضًا، واختفى بعد شهرين من العلاج بالبروبرانولول. لوحظت آثار جانبية خفيفة للبروبرانولول لدى 15.4% من الحالات، وتكرار نمو الأورام الوعائية الدموية بعد توقف العلاج لدى 35.9%.

أفاد أ. زفولونوف وآخرون بنتائج العلاج باستخدام بروبرانولول (2.1 ملغ/كغ/يوم، بجرعة تتراوح بين 1.5 و3 ملغ/كغ/يوم، لمدة تتراوح بين شهر و8 أشهر، بمتوسط 3.6 أشهر) لدى 42 مريضًا من الأطفال (تتراوح أعمارهم بين 7 و12 شهرًا) مصابين بأورام وعائية دموية في مرحلة ما بعد التكاثر. انخفض مؤشر مقياس الورم الوعائي البصري من 6.8 إلى 2.6 نتيجة للعلاج (قيمة الاحتمال < 0.001). قبل العلاج، انخفضت قيمة هذا المؤشر بنسبة 0.4% شهريًا، وخلال العلاج باستخدام بروبرانولول - بنسبة 0.9% (قيمة الاحتمال < 0.001). كانت الآثار الجانبية طفيفة ولوحظت لدى 4 مرضى: اثنان عانيا من اضطرابات نوم عابرة، وواحد عانى من ضيق تنفس عابر، وواحد عانى من النعاس. لم يكن من الضروري في أي حال من الأحوال إيقاف العلاج باستخدام بروبرانولول. وبناءً على هذه النتائج، يتوصل المؤلفون إلى استنتاج معقول مفاده أن البروبرانولول يتمتع بفعالية فريدة في علاج الأورام الدموية ويمكن التوصية به كدواء من الخط الأول لعلاج الأورام الدموية عند الأطفال ليس فقط في مرحلة الانتشار ولكن أيضًا في مرحلة ما بعد الانتشار.

وهكذا، ووفقًا للأدبيات، تشير نتائج استخدام بروبرانولول في علاج الورم الوعائي عند الأطفال لمدة 3 سنوات إلى مزايا واضحة لهذا الدواء مقارنةً بالبريدنيزولون والإنترفيرون والفينكريستين المستخدمة سابقًا:

• إيقاف ليس فقط النمو، بل أيضًا تقليل حجم الورم بنسبة 100%؛
• - العلامات الأولى للتحسن (تغير في لون وكثافة الورم) تظهر بالفعل في اليوم الأول من العلاج؛
• انخفاض كبير في المسار الطبيعي للورم الدموي عند الأطفال؛
• إمكانية التوقف عن تناول الجلوكوكورتيكويدات؛
• مدة علاج أقصر؛
• الانتكاسات النادرة والقابلة للعلاج؛
• آثار جانبية أقل وأخف؛
• رخص الدواء؛
• آلية عمل متعددة الاتجاهات.

دعونا نتناول آلية عمل بروبرانولول بمزيد من التفصيل. يُسبب بروبرانولول انقباض الأوعية الدموية في الورم الوعائي. وكما هو معروف، تُنظمه عوامل داخلية مختلفة، من بينها الدور الرئيسي الذي يلعبه وسيط الجهاز العصبي اللاإرادي، الأدرينالين، القادر على إحداث انقباض الأوعية الدموية عن طريق تنشيط مستقبلات بيتا-1 الأدرينالية، أو توسيع الأوعية الدموية عن طريق تنشيط مستقبلات بيتا-2 الأدرينالية. وتزداد أو تنخفض توتر الأوعية الدموية تبعًا لذلك، وذلك تبعًا للضغط الجزئي للأكسجين وثاني أكسيد الكربون. بالإضافة إلى ذلك، تُنظم هذه التوترات بواسطة وسطاء آخرين إما يُضيقون الأوعية (إندوثيلين-1، أنجيوتنسين 2، فاسوبريسين) أو يُوسعونها (بروستاسيكلين، أكسيد النيتريك، الدوبامين).

يتم التوسط في التأثير الموسّع للأدرينالين، الناتج عن تنشيط مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية، من خلال سلسلة من انتقال الإشارات الكيميائية الحيوية. تتفاعل مستقبلات بيتا 2 التي ينشطها الأدرينالين مع بروتين Gs في الخلايا البطانية. يتفكك هذا البروتين الثلاثي الرابط لـ GTP، عند تفاعله مع المستقبل، إلى الوحدة الفرعية α، التي تُنشّط عند تبادل GDP مع GTP، والوحدة الفرعية β-γ (التي قد يكون لها نشاطها الخاص)، حيث تتفاعل الوحدة الفرعية α مع إنزيم أدينيلات سيكليز الغشائي. يحفز أدينيلات سيكليز تحويل ATP إلى أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، الذي يعمل كرسول ثانٍ وينشط بروتين كيناز A (كيناز A المعتمد على cAMP). بعد ذلك، تقوم الوحدات الفرعية التحفيزية المنشطة لـ A-kinase بفسفوريل مختلف البروتينات التي تُشكّل ركائزه. في هذه الحالة، تنتقل مجموعة الفوسفات من ATP إلى بقايا حمض أميني محدد (سيري أو ثريونين). في الخلايا البطانية، يُحفّز إنزيم A-kinase المُنشّط إنزيم NO synthase، مما يؤدي إلى زيادة تكوين وإطلاق NO. بدوره، ينتشر NO إلى خلايا العضلات الملساء، حيث يُنشّط إنزيم غوانيلات سيكليز القابل للذوبان، والذي يُحفّز تكوين أحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي (cGMP). يُنشّط هذا الأخير بروتين كيناز G، الذي يُحفّز استرخاء الأوعية الدموية عن طريق فسفرة الميوسين.

يُثبِّط بروبرانولول التأثير الموسِّع للأدرينالين عن طريق حجب مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. نتيجةً لتضيُّق الأوعية الدموية، ينخفض تدفق الدم إلى الورم، ويتغير لون الورم وشدته (يصبح أكثر ليونةً) بعد يوم إلى ثلاثة أيام من بدء العلاج.

1. توسّع الأوعية الدموية. يُسيطر مُنشّط بيتا الأدرينالي على توتر الأوعية الدموية، ويُسبّب توسّع الأوعية الدموية عبر إطلاق أكسيد النيتريك. في المقابل، تُسبّب مُضادات بيتا الأدرينالية، مثل بروبرانولول، انقباض الأوعية الدموية (عبر تثبيط تخليق أكسيد النيتريك وإطلاقه).
2. تكوين الأوعية الدموية. تُحفّز مُنشّطات بيتا الأدرينالية تخليق عوامل تكوين الأوعية الدموية (عوامل النمو (VEGF وbFGF) وميتالوبروتينازات المصفوفة (MMP-2 وMMP-9))، وتُنشّط مسارات تكوين الأوعية الدموية (ERK/MAPK)، مما يُعزّز تكوين الأوعية الدموية. يُخفّض بروبرانولول مستوى البروتينات المُعزّزة لتكوين الأوعية الدموية، ويُثبّط مسار ERK/MAPK، مما يُعزّز تكوين الأوعية الدموية.
3. موت الخلايا المبرمج. تُثبِّط مُنشِّطات بيتا الأدرينالية موت الخلايا المبرمج عبر src. في المقابل، تُحفِّز مُحاسِبات بيتا موت الخلايا المبرمج.

يُقلل بروبرانولول أيضًا من تعبير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). في المرحلة التكاثرية للورم الوعائي الدموي، يزداد تكوين الكولاجيناز الرابع، وعوامل تكوين الأوعية الدموية: عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وبدرجة أقل، عامل نمو الخلايا الليفية. أثناء تراجع الورم الوعائي الدموي، ينخفض تكوينها. يُعبَّر عن مثبط ميتالوبروتيناز النسيجي (TIMP) فقط في مرحلة تراجع الورم الوعائي الدموي. في ظل نقص الأكسجين، يزداد تعبير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) بسبب زيادة نسخ عامل نقص الأكسجين المُستحث HIF-la: يؤدي نقص الأكسجين إلى زيادة تركيز HIF-la داخل الخلايا في شكله النشط. يُحفّز HIF-la نسخ جين VEGF، مما يُؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا البطانية المجاورة وإفراز البروتيازات (ميتالوبروتيناز)، وهي ضرورية لإعادة تنظيم المصفوفة خارج الخلية، وتنسيق تمايز الخلايا الوعائية (الخلايا البطانية، وخلايا العضلات الملساء، والخلايا المحيطة بالأوعية الدموية)، وتكوين الأوعية الدموية. تزيد الأوعية الدموية المُشكّلة حديثًا من توصيل الأكسجين، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى الشكل النشط من HIF-la، وبالتالي التعبير اللاحق عن VEGF. لذلك، توجد آليات فسيولوجية تُنظّم تكوين الأوعية الدموية مع تغيرات الضغط الجزئي للأكسجين.

الأهم من ذلك، أن التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) لا يُتحكم فيه فقط بالضغط الجزئي للأكسجين (عبر HIF-la)، بل أيضًا بالتحفيز الأدرينالي. وقد ثبت أن الإبينفرين والنورإبينفرين يمكنهما تحفيز التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. يُعد Src وسيطًا لبروتين كيناز A، الذي ينتمي إلى عائلة كينازات التيروزين السيتوبلازمية المشاركة في سلسلة نقل الإشارة بين كيناز معتمد على الإشارة خارج الخلية (ERK)/كيناز بروتين مُحفز بالميتوجين (MAPK). كيناز ERK وMAPK هما كيناز سيرين/ثريونين يُفسفران عوامل النسخ النووية التي تُنظم التعبير عن العديد من الجينات المُشاركة في التحكم في التكاثر. لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية نفسه تأثيرات مُحفزة لتكوين الأوعية الدموية، ويرجع ذلك جزئيًا على الأقل إلى تنشيط سلسلة ERK/MAPK. وبالتالي، فإن تحفيز مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية يمكن أن يُنشّط تكاثر الخلايا البطانية عبر آليتين مختلفتين: زيادة تنظيم مسار إشارات ERK/MAPK (ربما عبر src، وهو غير مرتبط بمستقبل خلوي)، وتحفيز إطلاق VEGF، والذي بدوره يُمكن أن يُنشّط مسار ERK/MAPK. لذلك، تُثبّط حاصرات بيتا، مثل بروبرانولول، تكوّن الأوعية الدموية عن طريق تقليل التعبير عن VEGF. وبالنظر إلى أن ضعف تكاثر الخلايا البطانية له أهمية رئيسية في التسبب في الورم الوعائي الدموي، فإن قدرة حاصرات بيتا على تثبيط نشاط VEGF قد تُفسّر تأثيرها الواضح على تكاثر الورم الوعائي الدموي. ومن المثير للاهتمام، أنه وُجد تأثير مماثل للكورتيكوستيرويدات، التي لا تزال تُستخدم لعلاج الأورام الوعائية الدموية.

من سمات حاصرات بيتا الأخرى تأثيرها على نشاط ميتالوبروتينازات المصفوفة (MMPs)، وهي بروتينازات قابلة للذوبان ومرتبطة بالغشاء، تُحفز تحلل وتحويل بروتينات المصفوفة خارج الخلية. وتلعب دورًا رئيسيًا في العمليات الفسيولوجية والمرضية، مثل تكاثر الخلايا، والهجرة، والالتصاق، وتكوين الأجنة، والتئام الجروح، وعمليات تكوين الأوعية الدموية المرتبطة بنمو الورم ونقائله. في ظل الظروف الفسيولوجية، يُنظّم نشاط ميتالوبروتينازات المصفوفة خارج الخلية على مستويات مختلفة: النسخ، وتنشيط السلائف غير النشطة (السيموجينات)، والتفاعل مع مكونات المصفوفة خارج الخلية، والتثبيط بواسطة مثبطات داخلية مثل TIMP.

لدى الأطفال المصابين بالأورام الوعائية الدموية في المرحلة التكاثرية مستويات مرتفعة من إنزيمات MMP-2 وMMP-9 في عينات الدم والأنسجة. يشارك MMP-9 في هجرة الخلايا البطانية وتكوين الأنابيب (المرحلة الأولية من تكوين الأوعية الدموية). وقد ثبت أن تثبيط MMP-9 يُبطئ تكوين الأوعية الدموية في الخلايا البطانية الدقيقة البشرية.

هناك أدلة على أن التعبير عن MMP-9 وMMP-2 يُنظَّم بواسطة مستقبلات بيتا الأدرينالية. يُثبِّط بروبرانولول الزيادة في التعبير عن MMP-2 وMMP-9 الناتجة عن مُنشِّطات (الأدرينالين والنورأدرينالين). يؤدي انخفاض التعبير عن MMP-9 بواسطة بروبرانولول إلى تثبيط تكوُّن الأنابيب في الخلايا البطانية، وهي آلية التأثير المضاد لتكوين الأوعية الدموية لبروبرانولول.

تُنظَّم عمليات موت الخلايا المبرمج بواسطة عدد من إنزيمات الكابساس والبروكاساز وبروتينات عائلة لمفوما الخلايا البائية 2 (bcl-2). في المرحلة التكاثرية، يُلاحَظ انخفاض معدل موت الخلايا المبرمج في الأورام الوعائية الدموية. ومع ذلك، في مرحلة الارتداد، يزداد معدل موت الخلايا المبرمج خمسة أضعاف، وينخفض بالتوازي التعبير عن بروتين bcl-2، الذي يُثبِّط موت الخلايا المبرمج. يُمكن أن يُحفِّز حصار مستقبلات بيتا الأدرينالية باستخدام بروبرانولول موت الخلايا المبرمج في خلايا مُختلفة: في خلايا سرطان بطانة الأوعية الدموية أو خلايا سرطان البنكرياس. ومن المثير للاهتمام أن ميتوبرولول، وهو مانع انتقائي لمستقبلات بيتا 1، له تأثير موت خلايا مبرمج أقل وضوحًا بشكل ملحوظ، بينما يُحفِّز بوتوكسامين، وهو مانع انتقائي لمستقبلات بيتا 2، موت الخلايا المبرمج بقوة أكبر من بروبرانولول. لذلك، قد يكون تحريض موت الخلايا المبرمج آلية أخرى مُحتملة للتأثير العلاجي لبروبرانولول على الأورام الوعائية الدموية عند الأطفال.

مع كل مزايا بروبرانولول، فإنه، كأي دواء، لا يخلو من آثار جانبية. ومن هذه الآثار الجانبية المعروفة: بطء القلب، وانخفاض ضغط الدم، وانسداد الأذيني البطيني، والتشنج القصبي (عادةً لدى الأطفال المصابين بحساسية الصدر)، ومتلازمة رينود، ونادرًا ما تكون ردود الفعل التحسسية الجلدية.

إذا وُجدت هذه التشوهات في البداية، فهذا يُعدّ موانعًا لاستخدام بروبرانولول. ولذلك، يُنصح باختيار المرضى بعناية قبل بدء العلاج بهذا الدواء. يجب تجنّب استخدام حاصرات بيتا خلال الأسبوع الأول من الحياة، حيث يصل حديثو الولادة تدريجيًا إلى مستوى مثالي من الحليب، وترتفع احتمالية الإصابة بنقص سكر الدم التلقائي. معظم الرضع المصابين بالأورام الوعائية الذين يتلقون العلاج هم أكبر سنًا ويحصلون على تغذية كافية.

يُستخدم بروبرانولول لدى الأطفال الصغار لعلاج دواعي استعمال مختلفة (ارتفاع ضغط الدم، عيوب القلب الخلقية، تسرع القلب فوق البطيني، متلازمة كيو تي الطويلة، التسمم الدرقي) بجرعة تصل إلى 8 ملغ/كغ/يوم. لوحظت مضاعفات مثل انخفاض ضغط الدم، وبطء القلب الجيبي، ونقص سكر الدم أثناء علاج الأورام الوعائية الدموية باستخدام بروبرانولول، ولم تكن ذات أهمية سريرية خطيرة، ولكنها أشارت إلى ضرورة المراقبة الدقيقة لجميع الرضع المصابين بالأورام الوعائية الدموية الذين عولجوا باستخدام بروبرانولول. الآثار الجانبية المحتملة لبروبرانولول أقل أهمية سريرية بكثير مقارنةً بالآثار الجانبية الخطيرة (الشلل المزدوج التشنجي) للأدوية المضادة لتكوين الأوعية الدموية المستخدمة سابقًا مثل الإنترفيرون-أ. كما أن الآثار غير المرغوب فيها الكامنة في العلاج بالكورتيكوستيرويد معروفة جيدًا.

لا يأخذ نظام جرعات بروبرانولول المقترح - 2-3 ملغم/كغم على جرعتين أو ثلاث جرعات - في الاعتبار الخصائص الفردية للمرضى. تختلف درجة التحول الحيوي لبروبرانولول اختلافًا كبيرًا بين المرضى، ولذلك، عند وصف الجرعة نفسها من الدواء، يمكن أن تختلف التركيزات بمقدار 10-20 مرة. ويرجع ذلك إلى أن بروبرانولول يُستقلب بمشاركة إنزيم السيتوكروم B-450 CYP2D6، الذي يتميز بتعدد الأشكال الجيني. ينقسم السكان إلى أشخاص بطيئين، وسريعي الأيض، وطبيعيين. قد تؤدي طفرة في جين CYP2D6 إلى غياب تخليق هذا الإنزيم، أو تخليق بروتين معيب عديم النشاط، أو انخفاض نشاطه. يختلف انتشار الأشخاص بطيئي الأيض اختلافًا كبيرًا بين المجموعات العرقية المختلفة. ومن المعروف أن نسبتهم في السكان الأوروبيين، بمن فيهم الروس، تتراوح بين 5-10%.

تكمن الأهمية السريرية لعملية التمثيل الغذائي البطيء في تعزيز تأثير بروبرانولول الموصوف في الجرعات العلاجية الطبيعية والتطور الأكثر تكرارًا وسريعًا (بسبب انخفاض التصفية) للآثار الجانبية مثل انخفاض ضغط الدم وبطء القلب وكتلة الأذيني البطيني وتشنج القصبات الهوائية.

حاملو CYP2D6 على نطاق واسع هم حاملو أليل متحور يمثل تكرارًا لجين CYP2D6.

في مثل هؤلاء المرضى، ينبغي توقع انخفاض في التأثير العلاجي بسبب التحول الحيوي المتسارع وإزالة الدواء، لذلك يجب وصف بروبرانولول لهم بجرعة متزايدة تبلغ 3 ملغ / كغ أو أكثر - 4 مرات في اليوم.

مع ذلك، حتى مع مستوى طبيعي من استقلاب البروبرانولول، فإن استخدامه طويل الأمد يؤدي إلى انخفاض في التحول الحيوي للدواء، مصحوبًا بزيادة في فترة نصف إطراحه. لذلك، ينبغي تقليل وتيرة إعطاء الدواء أو تقليل الجرعة إلى ربع أو نصف الجرعة الأولية. لذلك، يُنصح بتحديد النشاط الأولي لإنزيم CYP2D6 لدى مرضى الورم الوعائي الدموي عند الأطفال قبل وصف البروبرانولول، مما يسمح بتحديد فئات الأشخاص ذوي استقلاب البروبرانولول البطيء والسريع والطبيعي لاختيار نظام الجرعات المناسب لكل مريض، وذلك لتحسين جرعة البروبرانولول وتأثيره العلاجي. في الوقت نفسه، إذا كان من المستحيل تحديد إنزيمات السيتوكروم P450، يمكن البدء في علاج بروبرانولول بجرعة أولية 1 ملغ / كغ مع تكرار الإعطاء مرتين في اليوم، وفي حالة عدم وجود تغيير كبير في معدل ضربات القلب أو ضغط الدم أو أي آثار جانبية أخرى، يمكن زيادتها إلى المستوى الموصى به وهو 2 ملغ / كغ 3 مرات في اليوم.

مع الأخذ بعين الاعتبار ما سبق، يقترح المؤلفون التكتيكات التالية لمراقبة المرضى الذين يتناولون بروبرانولول.

خلال الساعات الست الأولى بعد إعطاء بروبرانولول، يُراقَب ضغط الدم والنبض كل ساعة. في حال عدم وجود آثار جانبية، يُخرَج الطفل للعلاج المنزلي، ثم يُفحص بعد 10 أيام، ثم مرة واحدة شهريًا لتقييم مدى تحمّله للدواء. في الوقت نفسه، يُقاس ضغط الدم والنبض والوزن (لضبط الجرعة). إن أمكن، يُجرى قياس للورم بالموجات فوق الصوتية في اليوم الستين من العلاج. في كل زيارة، يُصوَّر الورم. كما يُمكن استخدام شريط قياس عادي لقياس الورم.

تم إجراء الدراسات السريرية لاستخدام بروبرانولول لعلاج الورم الوعائي عند الأطفال في المستشفى السريري الروسي للأطفال (موسكو).

تهدف الدراسة إلى تحديد المؤشرات وتطوير أنظمة العلاج ومراقبة العلاج الدوائي ومعايير الفعالية في علاج الورم الوعائي عند الأطفال باستخدام مثبطات تكوين الأوعية الدموية.

تم اختيار مرضى مصابين بالورم الدموي الطفيلي في المرحلة التكاثرية (45 مريضًا تتراوح أعمارهم بين شهرين وسنة ونصف). لم تشمل الدراسة مرضى لديهم موانع لاستخدام حاصرات بيتا.

وُصف دواء بروبرانولول لجميع المرضى المشمولين في الدراسة لمدة ستة أشهر. كانت الجرعة الابتدائية ١ ملغ/كغ/يوم. في حالة تراجع الورم الخفيف، رُفعت الجرعة إلى ٣ ملغ/كغ/يوم، أو وُصف بريدنيزولون إضافي. أما المرضى الذين تزيد أعمارهم عن سنة واحدة، فقد أُجري لهم انسداد وعائي داخلي.

قبل العلاج، أُجري وصفٌ مُفصّل للحالة الموضعية والتصوير. بعد وصف العلاج، قُيّمت الحالة الموضعية يوميًا لمدة 7 أيام، ثم مرةً واحدةً شهريًا.

لتحديد سلامة العلاج، خضع المرضى لتخطيط كهربية القلب مع تقييم معدل ضربات القلب والتوصيل الأذيني البطيني قبل وصف العلاج. خلال الأيام السبعة الأولى، تم قياس معدل ضربات القلب يوميًا، وفي اليوم السابع، أُجري تخطيط كهربية القلب (شهريًا آنذاك). كما رُصد ضغط الدم لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن عشر سنوات، وقُيِّمت وظائف الجهاز التنفسي الخارجية.

في حالة بطء القلب، أو الانسداد الأذيني البطيني من الدرجة الثانية أو الثالثة، أو انخفاض ضغط الدم الشرياني، أو الانسداد القصبي، يتم إيقاف العلاج.

تم تقييم النتائج من خلال توقف نمو الورم الوعائي وانخفاض حجمه وانخفاض كثافته وسطوع لونه وكذلك شفاء الاضطرابات الغذائية على سطح الورم وغياب الديناميكيات السريرية السلبية.

أُكمل علاجٌ لمدة ستة أشهر لعشرة مرضى، وتوقف العلاج لدى ستة مرضى بسبب آثار جانبية، واستمر العلاج لدى تسعة وعشرين مريضًا. أظهر جميع من أكملوا العلاج تراجعًا تامًا في الورم الوعائي الدموي، إلا أن ثلاثة مرضى احتاجوا إلى زيادة جرعة بروبرانولول، وخضع مريض واحد لإغلاق الأوعية الدموية. في المرضى الذين استمروا في العلاج، كانت الأورام الوعائية الدموية في مراحل تراجع مختلفة، لكن معدل التراجع كان متفاوتًا. في أحد عشر مريضًا، كان العلاج غير كافٍ، مما استدعى تعديلات في العلاج: زيادة جرعة بروبرانولول (عشرة مرضى)، وإضافة طرق علاج أخرى، بما في ذلك إعطاء الكورتيكوستيرويدات (ثلاثة مرضى)، وإغلاق الأوعية الدموية (خمسة مرضى).

تُظهر دراساتنا أن بروبرانولول فعال وآمن بما يكفي لعلاج الورم الوعائي الدموي عند الأطفال، ويمكن استخدامه كعلاج أولي. قد يُعزى التأثير العلاجي الواضح للبروبرانولول على نمو الورم الوعائي الدموي إلى ثلاث آليات جزيئية: تضيق الأوعية الدموية، وتثبيط تكوّن الأوعية الدموية، وتحفيز موت الخلايا المبرمج. قد تشارك جميع هذه الآليات في جميع مراحل العلاج: المبكرة (تغير لون سطح الورم الوعائي الدموي)، والمتوسطة (توقف نمو الورم الوعائي الدموي)، والمتأخرة (تراجع الورم). لا يؤدي موت الخلايا المبرمج دائمًا إلى تراجع الورم الوعائي الدموي تمامًا، وقد يستأنف نموه بعد التوقف عن العلاج بالبروبرانولول. يجب أن يستمر العلاج حتى اكتمال المرحلة التكاثرية للورم الوعائي الدموي. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لوضع بروتوكول الجرعة الأمثل لكل مريض.

البروفيسور يو. أ. بوليايف، البروفيسور س. س. بوستنيكوف، دكتوراه في الطب...

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]