فرط الحساسية للأدوية: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

فرط الحساسية للأدوية هو رد فعل مناعي. تتراوح أعراضه بين الخفيفة والشديدة، وتشمل طفحًا جلديًا، وحساسية مفرطة، وداء المصل. التشخيص سريري، واختبارات الجلد مفيدة. يشمل العلاج التوقف عن تناول الدواء، وإعطاء مضادات الهيستامين (إن وُجدت)، وأحيانًا إزالة التحسس.

يجب التمييز بين فرط الحساسية للأدوية والآثار السامة والجانبية التي قد تحدث عند تناول أدوية فردية أو مزيج منها.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

طريقة تطور المرض

بعض البروتينات ومعظم أدوية البوليببتيد (مثل الأنسولين والأجسام المضادة العلاجية) قادرة على تحفيز إنتاج الأجسام المضادة بشكل مباشر. ومع ذلك، تعمل معظم الأدوية كبروتينات هابتينية، ترتبط تساهميًا ببروتينات المصل أو الخلايا، بما في ذلك تلك التي تُشكل جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC). هذا الارتباط يجعل هذه البروتينات مُستَقِيمَة، مُحفِّزًا إنتاج أجسام مضادة للأدوية، أو استجابة الخلايا التائية ضد الدواء، أو كليهما. كما يمكن للبروتينات الهابتينية الارتباط مباشرةً بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية، مُنشِّطةً الخلايا التائية مباشرةً. تتحول البروتينات الهابتينية إلى بروتينات هابتينية من خلال التفاعلات الأيضية؛ على سبيل المثال، البنسلين نفسه ليس مستضدًا، ولكن ناتج تحلله الرئيسي، وهو حمض البنزيل بنسيلويك، يمكن أن يتحد مع بروتينات الأنسجة لتكوين بنزيل بنسيلويك (BPO)، وهو مُحدِّد مستضدي رئيسي. ترتبط بعض الأدوية مباشرةً بمستقبلات الخلايا التائية (TCRs) وتُحفِّزها؛ ولا تزال الأهمية السريرية لارتباط البروتينات غير الهابتينية بمستقبلات الخلايا التائية غير واضحة.

ليس من الواضح كيف يحدث التحسس الأولي وكيف تشارك الآليات المناعية الفطرية في البداية، ولكن بمجرد أن يحفز دواء ما الاستجابة المناعية، يُلاحظ تفاعل متبادل مع أدوية داخل نفس الفئة وفيما بينها. على سبيل المثال، من المرجح جدًا أن يتفاعل المرضى المتحسسون للبنسلين مع البنسلينات شبه الاصطناعية (مثل الأموكسيسيلين والكاربينيسيلين والتيكارسيلين)، وسيتفاعل حوالي 10% منهم مع السيفالوسبورينات، التي لها بنية بيتا لاكتام مماثلة. ومع ذلك، فإن بعض التفاعلات المتبادلة الظاهرة (مثل بين المضادات الحيوية السلفوناميدية وغير المضادات الحيوية) من المرجح أن تكون ناتجة عن استعداد لردود الفعل التحسسية أكثر من كونها ناتجة عن تفاعل مناعي متبادل محدد. وبالتالي، ليس كل تفاعل ظاهري تحسسيًا؛ على سبيل المثال، يسبب الأموكسيسيلين طفحًا جلديًا، ولكن الطفح الجلدي ليس مناعيًا ولا يمنع استخدام الدواء مستقبلًا.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

الأعراض فرط الحساسية للأدوية

تختلف الأعراض والعلامات اختلافًا كبيرًا باختلاف المريض والدواء، وقد تُسبب الأدوية نفسها ردود فعل مختلفة لدى مرضى مختلفين. أخطر أعراضها هي الحساسية المفرطة، بينما تُعدّ الطفح الجلدي والشرى والحمى أكثر شيوعًا. نادرًا ما تحدث ردود فعل دوائية مستمرة.

هناك متلازمات سريرية مميزة أخرى. يبدأ داء المصل عادةً بعد 7 إلى 10 أيام من التعرض للدواء، ويتميز بالحمى وآلام المفاصل والطفح الجلدي. تتضمن آلية التطور تكوين معقدات الدواء والأجسام المضادة وتنشيط المتمم. يُصاب بعض المرضى بالتهاب مفاصل حاد، أو وذمة، أو أعراض معوية. الأعراض محدودة ذاتيًا وتستمر من أسبوع إلى أسبوعين. تُعدّ المضادات الحيوية بيتا لاكتام والسلفوناميدات، وديكستران الحديد، والكاربامازيبين من أكثر العوامل المسببة شيوعًا.

يحدث فقر الدم الانحلالي عندما يتشكل مركب من جسم مضاد ودواء وكريات دم حمراء، أو عندما يُغير دواء (مثل ميثيل دوبا) غشاء خلايا الدم الحمراء، كاشفًا عن مستضدات تُحفز إنتاج الأجسام المضادة الذاتية. تُسبب بعض الأدوية تلفًا رئويًا. يُعد التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي رد فعل تحسسي كلوي شائع؛ ومن الأسباب الشائعة له: الميثيسيلين ومضادات الميكروبات والسيميتيدين. قد يُسبب الهيدرالازين والبروكيناميد متلازمة شبيهة بالذئبة الحمامية الجهازية. تُعتبر هذه المتلازمة حميدة نسبيًا، حيث تُجنب الكلى والجهاز العصبي المركزي؛ ويكون اختبار الأجسام المضادة للنواة إيجابيًا. قد يُسبب البنسيلامين الذئبة الحمامية الجهازية وأمراض المناعة الذاتية الأخرى (مثل الوهن العضلي الوبيل).

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

التشخيص فرط الحساسية للأدوية

يُشخَّص المرض عند ظهور رد الفعل تجاه الدواء خلال فترة قصيرة، تتراوح بين بضع دقائق وساعات بعد تناوله. ومع ذلك، يُبلغ العديد من المرضى عن رد فعل متأخر غير مؤكد السبب. في بعض الحالات، عندما يتعذر إيجاد بديل مُكافئ (مثل البنسلين في علاج مرض الزهري)، يلزم إجراء اختبارات جلدية.

اختبار الجلد. يُساعد اختبار الجلد في حالات فرط الحساسية الفورية (بوساطة IgE) في تشخيص ردود الفعل تجاه المضادات الحيوية بيتا لاكتام، والمصل الغريب (الزينوجيني)، وبعض اللقاحات، والهرمونات متعددة الببتيد. مع ذلك، عادةً ما تكون نتائج اختبارات الجلد إيجابية لدى 10-20% فقط من المرضى الذين يتفاعلون مع البنسلين. بالنسبة للعديد من الأدوية (بما في ذلك السيفالوسبورينات)، فإن الاختبارات غير موثوقة، ولأنها تُشخص فقط الحساسية بوساطة IgE، فإنها لا تُنبئ بتطور طفح جلدي حصبي الشكل، أو فقر الدم الانحلالي، أو التهاب الكلية.

يُعد اختبار الجلد للبنسلين ضروريًا للمرضى الذين لديهم تاريخ من فرط الحساسية الفوري والذين سيتلقون علاجًا بالبنسلين. يُستخدم مُقترن ثنائي بوتاسيوم-بولي لايزين والبنسلين ج مع الهيستامين والمحلول الملحي كعينة ضابطة. يُجرى اختبار الوخز أولًا. إذا كان لدى المريض تاريخ من ردود الفعل العنيفة الشديدة، فيجب تخفيف الكواشف 100 ضعف للاختبار الأولي. إذا كانت نتيجة اختبار الوخز سلبية، فيمكن إجراء اختبار داخل الجلد. إذا كانت نتيجة اختبار الجلد إيجابية، فقد يُسبب علاج المريض بالبنسلين رد فعل تحسسي. إذا كانت نتيجة الاختبار سلبية، فمن غير المرجح حدوث رد فعل خطير، ولكن لا يُستبعد حدوثه. على الرغم من أن اختبار الجلد للبنسلين لا يُسبب فرط حساسية جديد، يُجرى اختبار المرضى فورًا قبل بدء العلاج بالبنسلين.

في اختبار الجلد لمصل زينوجينيك، يُجرى أولًا اختبار وخز للمرضى الذين ليس لديهم تاريخ من الحساسية المفرطة والذين لم يتلقوا مُستحضرات مصل الخيل، باستخدام مُخفف بنسبة 1:10؛ إذا كانت نتيجة الاختبار سلبية، يُحقن 0.02 مل من مُخفف بنسبة 1:1000 داخل الجلد. في المرضى الحساسين، سيتشكل انتفاخ يزيد قطره عن 0.5 سم خلال 15 دقيقة. يُجرى أولًا اختبار لجميع المرضى الذين سبق لهم تلقي مُستحضرات مصل، سواءً ظهرت لديهم ردود فعل تحسسية أم لا، والذين يُشتبه في إصابتهم بالحساسية، باستخدام مُخفف بنسبة 1:1000. تُستبعد النتائج السلبية احتمالية حدوث صدمة تأقية، ولكنها لا تُنبئ بحدوث داء المصل في المستقبل.

اختبارات أخرى. تستخدم اختبارات استفزاز الأدوية أدويةً قد تُسبب تفاعلات فرط حساسية بجرعات متزايدة حتى حدوث رد فعل. يبدو هذا الاختبار آمنًا وفعالًا عند إجرائه تحت إشراف طبي. تشمل اختبارات أدوية الدم اختبارات مضادات الغلوبولين المباشرة وغير المباشرة. أما اختبارات الأدوية التي تُسبب أنواعًا أخرى من فرط الحساسية (مثل: RAST، وإطلاق الهيستامين، وتحلل الخلايا البدينة أو القاعدية، وتحول الخلايا الليمفاوية) فهي غير موثوقة أو تجريبية.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

تشخيص متباين

يجب التمييز بين فرط الحساسية للأدوية والآثار السامة والجانبية التي قد تحدث عند تناول أدوية فردية أو مزيج منها.

علاج او معاملة فرط الحساسية للأدوية

يتكون العلاج من إيقاف الدواء المسبب للتفاعل؛ حيث تتحسن معظم الأعراض والشكاوى خلال بضعة أيام من إيقاف الدواء. يتكون العلاج الداعم للتفاعلات الحادة من مضادات الهيستامين للحكة، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية لآلام المفاصل، والجلوكوكورتيكويدات للتفاعلات الأكثر شدة (مثل التهاب الجلد التقشري، وتشنج القصبات)، والأدرينالين للحساسية المفرطة. لا تتطلب حالات مثل حمى الدواء، والطفح الجلدي غير الحاك، والتفاعلات الخفيفة من أجهزة أخرى، علاجًا (لعلاج تفاعلات سريرية محددة، انظر الفصول الأخرى في هذا المنشور).

إزالة التحسس. قد يلزم إجراء إزالة التحسس السريعة في حالات الحساسية المُثبتة بدقة، وعند الحاجة إلى العلاج بهذا الدواء في حال عدم وجود بدائل. يُفضّل إجراء إزالة التحسس، إن أمكن، بالتعاون مع أخصائي حساسية. لا يُجرى هذا الإجراء لمرضى متلازمة ستيفنز جونسون. قبل إزالة التحسس، يجب توفير 0 ₂ ، والأدرينالين، ومعدات الإنعاش الأخرى في حالة الحساسية المفرطة.

تعتمد عملية إزالة التحسس على زيادة تدريجية في جرعة مسببات الحساسية كل 30 دقيقة، بدءًا من الحد الأدنى للجرعة، مما يُسبب فرط حساسية دون سريري، وصولًا إلى الجرعة العلاجية. يعتمد تأثير هذا الإجراء على استمرار وجود الدواء في مصل الدم، ويجب عدم مقاطعة إعطائه؛ ويتبع إزالة التحسس إعطاء جرعة علاجية كاملة. عادةً ما يُلاحظ رد فعل فرط الحساسية بعد 24-48 ساعة من توقف إعطاء الدواء. غالبًا ما تُلاحظ ردود فعل طفيفة (مثل الحكة والطفح الجلدي) أثناء إزالة التحسس.

بالنسبة للبنسلين، يمكن استخدام الطريق الفموي أو الوريدي؛ ولا يُنصح بالإعطاء تحت الجلد أو العضل. إذا كانت نتيجة اختبار الأدمة إيجابية، تُحقن 100 وحدة (أو ميكروغرام)/مل وريديًا في بالون سعة 50 مل (بإجمالي 5000 وحدة) ببطء شديد للمرة الأولى. إذا لم تظهر أي أعراض، يُزاد معدل الإعطاء تدريجيًا حتى يفرغ البالون تمامًا خلال 20 إلى 30 دقيقة. ثم يُكرر الإجراء بتركيز 1000 أو 10000 وحدة/مل، متبوعًا بالجرعة العلاجية الكاملة. في حال ظهور أي أعراض تحسسية أثناء الإجراء، يجب تقليل معدل الإعطاء وإعطاء المريض العلاج الدوائي المناسب. إذا كانت نتيجة اختبار وخز البنسلين إيجابية أو إذا كان المريض يعاني من ردود فعل تحسسية شديدة، فيجب تقليل الجرعة الأولية.

لإزالة التحسس عن طريق الفم، تبدأ الجرعة بـ ١٠٠ وحدة (ميكروغرام)؛ وتُضاعف كل ١٥ دقيقة حتى تصل إلى ٤٠٠,٠٠٠ وحدة (الجرعة ١٣). يُعطى الدواء بعد ذلك عن طريق الحقن، وفي حال ظهور أعراض تحسسية، تُعالج بأدوية مناسبة مضادة للحساسية.

بالنسبة للتريميثوبريم-سلفاميثوكسازول والفانكومايسين، يتم استخدام نفس التقنية المستخدمة مع البنسلين.

بالنسبة لمصل زينوجينيك. إذا كانت نتيجة اختبار الجلد لمصل زينوجينيك إيجابية، فإن خطر الحساسية المفرطة يكون مرتفعًا للغاية. إذا كان العلاج بالمصل ضروريًا، فيجب أن يسبقه إزالة التحسس. تُستخدم اختبارات الجلد لتحديد الجرعة الأولية المناسبة لإزالة التحسس، ويتم اختيار أقل جرعة يتم الحصول عليها من سلسلة التخفيف (التركيز الذي لا يوجد عنده أي رد فعل أو يكون رد فعل ضئيل جدًا). يتم حقن 0.1 مل من هذا المحلول تحت الجلد أو ببطء عن طريق الوريد؛ يتطلب الطريق الوريدي، على الرغم من أنه غير تقليدي، إشرافًا طبيًا حتى يتم الوصول إلى التركيز العلاجي ومعدل الإعطاء. إذا لم يحدث أي رد فعل في غضون 15 دقيقة، يتم مضاعفة الجرعة بعد 15 دقيقة للوصول إلى 1 مل من المصل غير المخفف. تتكرر هذه الجرعة عن طريق العضل، وإذا لم يحدث أي رد فعل في غضون 15 دقيقة أخرى، يتم إعطاء الجرعة الكاملة. إذا حدث رد فعل، فقد يظل العلاج ممكنًا؛ يتم تقليل الجرعة، ووصف مضادات الهيستامين، كما هو الحال في الشرى الحاد، ثم يتم زيادة الجرعة بشكل طفيف للغاية.

توقعات

مع مرور الوقت، تقلّ فرط الحساسية. يظهر IgE لدى 90% من المرضى خلال عام من رد الفعل التحسسي، و20-30% فقط بعد 10 سنوات. أما لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من الحساسية المفرطة، فتستمر الأجسام المضادة للدواء لفترة أطول. يجب تذكير المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه الدواء بتجنب تناوله وارتداء سوار تعريف أو "تنبيه"؛ ويجب دائمًا وضع علامة على السجلات الطبية وفقًا لذلك.

[ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]