داء المكورات الخفية: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

داء الكريبتوكوكسمرض يُسببه نوع من الفطريات الشبيهة بالخميرة من جنس الكريبتوكوكس، ويرتبط بالعدوى الانتهازية. لدى الأفراد ذوي المناعة الطبيعية، يتمركز العامل الممرض في الرئتين؛ أما في حالات نقص المناعة، فتنتشر العملية لتشمل السحايا والكلى والجلد والعظام. يرتبط داء الكريبتوكوكس بأمراض تُشير إلى الإصابة بالإيدز.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

علم الأوبئة لداء الكريبتوكوكس

تنتشر فطريات جنس الكريبتوكوكس في كل مكان، وتتواجد باستمرار في البيئة. يوجد النوع الجديد من الكريبتوكوكس بشكل رئيسي في أمريكا الشمالية وأوروبا واليابان. أما النوع الجاتي، فهو شائع في أستراليا وفيتنام وتايلاند وكمبوديا ونيبال وأمريكا الوسطى. عُزلت الفطريات من الحليب والزبدة ومختلف الخضراوات والفواكه، ومن الهواء الداخلي. يُعتقد أن المصدر الرئيسي للعدوى البشرية هو فضلات الحمام والتربة الملوثة بكثافة بفضلاتها. تنتقل العدوى عبر الهواء عن طريق استنشاق خلايا الخميرة الصغيرة الملوثة بجزيئات الغبار، ولكن في ظل ظروف معينة، من الممكن أيضًا انتقال العدوى عبر الجلد والأغشية المخاطية التالفة والجهاز الهضمي. لم يُحدد بعد انتقال العدوى داخل الرحم، أو من إنسان إلى آخر. نظرًا للانتشار الواسع للكريبتوكوكس، من المتفق عليه عمومًا أن جميع الأشخاص تقريبًا معرضون للإصابة، ولكن خطر الإصابة بأشكال سريرية ظاهرة ضئيل جدًا. تشمل فئات خطر الإصابة بأشكال سريرية واضحة من المرض الأفراد الذين يعانون من حالات نقص مناعة مختلفة.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

ما الذي يسبب مرض الكريبتوكوكس؟

يُسبب داء الكريبتوكوكوس فطريات شبيهة بالخميرة من جنس الكريبتوكوكوس، الذي يضم عددًا كبيرًا من الأنواع، منها فقط فطر C. neoformans المُمرض للإنسان. ينمو هذا الفطر جيدًا في معظم البيئات الغذائية، في نطاق واسع من درجات الحرارة يتراوح بين -20 درجة مئوية و+37 درجة مئوية. يتميز هذا الممرض بمقاومة كبيرة للعوامل البيئية، ويعيش في التربة لفترة طويلة.

هناك نوعان من بكتيريا C. neoformans. في أوروبا وأمريكا الشمالية، يشيع C. neoformans var. neoformans، بينما يشيع C. neoformans var. gatti في المناطق الاستوائية وشبه الاستوائية. كلا النوعين مُمْرِضان للبشر. في مرضى الإيدز، يسود C. neoformans var. neoformans (حتى في المناطق الاستوائية، حيث كان C. neoformans var. gatti شائعًا سابقًا، أصبح C. neoformans var. neoformans موجودًا بشكل رئيسي لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية). يكون طور الخميرة في C. neoformans كرويًا أو مستديرًا أو بيضاويًا، ويبلغ متوسط حجم الخلية من 8 ميكرومتر إلى 40 ميكرومترًا، ويمكن عزل كلا النوعين الصغير والكبير من المريض نفسه. يتكاثر العامل الممرض بالتبرعم. يُحاط الجدار السميك للفطر بكبسولة مخاطية متعددة السكاريد كاسرة للضوء، يتراوح حجمها بين حجم شبه غير ملحوظ وسمك يعادل قطرَي الخلية الفطرية نفسها. وُصفت ظاهرة تكوّن خيوط فطر C. neoformans في مقاطع من أنسجة الدماغ والرئة. قد يتكون فطر فطري وفطر كاذب في المزرعة. تحتوي الأشكال المثالية على خيوط فطرية يتشكل عليها عدد كبير من الجراثيم القاعدية الجانبية والطرفية، والتي تتشكل منها أبواغ قاعدية أحادية الصيغة الصبغية.

الشكل الأكثر شيوعًا في الأنسجة هو الخلايا المستديرة المُغلفة. على الرغم من أن العامل المسبب لداء الكريبتوكوكس لديه القدرة على التأثير على جميع أنسجة الجسم، إلا أن تكاثره يحدث بشكل رئيسي في الجهاز العصبي المركزي. هناك عدة افتراضات تفسر التوجه العصبي لهذا الطفيلي. يُعتقد أن مصل الدم البشري يحتوي على عامل مضاد للكريبتوكوكاس (وفقًا لمصادر أخرى، عامل أكثر شيوعًا - مثبط للفطريات)، وهو غائب في السائل النخاعي. كما يُسهّل نمو العامل الممرض وجود تركيز عالٍ من الثيامين وحمض الجلوتاميك والكربوهيدرات، والتي توجد بكميات زائدة في السائل النخاعي. لا يمتلك الجهاز العصبي المركزي عوامل مناعة خلوية تلعب دورًا رئيسيًا في الحد من نمو النباتات الفطرية. ومع ذلك، فإن عامل الإمراض الرئيسي في الكريبتوكوكس هو كبسولة عديد السكاريد، التي تعزز دخوله وتكاثره وانتشاره في الجسم المصاب. بالإضافة إلى المستضدات الكبسولية، يمتلك العامل الممرض مستضدات جسدية ذات خصائص السموم الداخلية للبكتيريا سالبة الجرام. تجدر الإشارة إلى أن جميع مستضدات الكريبتوكوكس، على الرغم من تأثيرها الممرض الواضح، تتمتع بمناعة منخفضة.

مسببات مرض الكريبتوكوكس

نقطة دخول العدوى هي الجهاز التنفسي. يؤدي دخول الهباء الجوي المحتوي على العامل الممرض (الغبار، إفرازات الأغشية المخاطية للمريض أو الحامل) إلى الجهاز التنفسي إلى تكوين آفة أولية في الرئتين، والتي قد تكون لدى الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة مصدرًا لانتشار دموي إضافي إلى الأعضاء والأنسجة. يُعتقد أن الخلايا المُسببة للعدوى هي خلايا صغيرة غير مغلفة، تشبه الخميرة، قطرها أقل من 2 ميكرومتر، قادرة على الوصول إلى الحويصلات الهوائية مع تدفق الهواء. ويُفترض أن الأبواغ البازيدية، نظرًا لصغر حجمها، تُعتبر أيضًا مسببة للأمراض. يمكن أن تدخل الكريبتوكوكس جسم الإنسان أيضًا من خلال الجلد التالف والأغشية المخاطية والجهاز الهضمي. لدى الأفراد ذوي المناعة الطبيعية، يكون المرض كامنًا وموضعيًا، وينتهي تلقائيًا بزوال الجسم. ومن العوامل التي تُساهم في تطور عدوى الكريبتوكوكس نقص المناعة الخلقي أو المكتسب، وخاصةً نقص المناعة الخلوي. لدى الأشخاص الذين يتمتعون بحالة مناعية سليمة، يبقى مُمْرِض الكريبتوكوكس، بعد دخوله الرئتين، هناك لأشهر أو سنوات، ولا يبدأ بالتكاثر والانتشار في الجسم إلا في ظل ظروف مُتغيرة (كبت المناعة)، مُؤثِّرًا على أنسجة وأعضاء مُختلفة. ومن الأدلة غير المباشرة على هذا الوضع ارتفاع معدل الإصابة بداء الكريبتوكوكس لدى مرضى الإيدز.

أعراض داء الكريبتوكوكس

تُحدَّد أعراض داء الكريبتوكوكس بناءً على حالة الجهاز المناعي للشخص المصاب. ومن بين الأشكال الظاهرة، يُميَّز مسار مزمن للعدوى لدى الأشخاص الأصحاء عمليًا (التهاب السحايا والدماغ المتكرر المزمن)، ومسار حاد، غالبًا ما يكون سريع الانتشار، لدى الأشخاص الذين يعانون من عيوب مختلفة في الجهاز المناعي.

عادةً ما يكون مسار العدوى لدى الأفراد ذوي المناعة الطبيعية كامنًا، وأعراض داء الكريبتوكوكس غير محددة، وتشمل الصداع، الذي يكون دوريًا في البداية ثم مستمرًا، والدوخة، والغثيان، والقيء، والتهيج، والتعب، وفقدان الذاكرة، والاضطرابات النفسية. ونتيجةً لزيادة الضغط داخل الجمجمة، يظهر احتقان القرص البصري وأعراض التهاب السحايا. ونتيجةً لتلف الأعصاب القحفية، قد تنخفض حدة البصر، وقد تظهر أعراض مثل ازدواج الرؤية، والتهاب الشبكية العصبي، ورأرأة العين، وتفاوت لون العينين، وتدلي الجفون، وضمور العصب البصري، وشلل العصب الوجهي. قد ترتفع درجة الحرارة قليلاً، ولكن قد تُلاحظ أحيانًا حالة حمى خفيفة مستمرة؛ مع تعرق ليلي وألم في الصدر. أما لدى الأصحاء، فقد تظهر أعراض من الجهاز التنفسي، مثل سعال خفيف، مصحوب أحيانًا ببلغم. في كثير من الحالات، يزول المرض تلقائيًا، ويتم اكتشافه بشكل رئيسي أثناء الفحص الوقائي بالأشعة السينية كآثار متبقية في الرئتين. أما لدى الأشخاص غير المصابين بنقص المناعة، فقد تظهر آفات جلدية في حال تلفها. بشكل عام، تكون عدوى الكريبتوكوكس في الأشخاص الذين يتمتعون بحالة مناعية طبيعية حميدة، وتنتهي بالشفاء وتترك تغييرات متبقية، خاصة بعد التهاب السحايا والدماغ.

يكون مسار داء الكريبتوكوكس حادًا لدى الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة. غالبًا ما يبدأ بالتهاب سحائي دماغي حاد مصحوبًا بحمى وعلامات خلل وظيفي دماغي متزايدة بسرعة: اللامبالاة، والترنح، وضعف الوعي، والنعاس، والغيبوبة. وسرعان ما تصبح العملية معممة. يُصاب المريض بسرعة بانخفاض ضغط الدم، وحُماض مع اختلال متزايد في معايير التروية والتهوية، وهو ما يرتبط بإصابة ثانوية للنسيج الخلالي الرئوي في العملية. أحيانًا تكون الإصابة الأولية موضعية في الرئتين، وفي هذه الحالة تبدأ العملية بظهور ألم خفيف ومؤلم في الصدر، وسعال مصحوب ببلغم وخطوط دم. ونظرًا لأن العملية تشمل النسيج الخلالي لأنسجة الرئة، فإن فشل الجهاز التنفسي المتزايد بسرعة (سرعة التنفس، والاختناق، وزيادة زرقة الأطراف) يبرز في المقدمة. تُظهر صور الأشعة السينية لداء الكريبتوكوكس الرئوي ارتشاحات متنية معزولة، ويُعدّ ظهور ارتشاحات معزولة على شكل "عملات معدنية" واضحة المعالم في الفصوص الوسطى أو السفلية من الرئة (يتراوح قطرها بين 2 و7 سم) سمةً مميزةً للمرض. ولكن يُمكن أيضًا العثور على ارتشاحات كبيرة وغير واضحة، تُشبه غالبًا آفة خبيثة في الرئتين. أما التجاويف الجبنية فهي نادرة للغاية وغير مُميزة، ولكن قد تُوجد أحيانًا آفات رئوية بؤرية صغيرة واسعة الانتشار تُشبه السل الدخني. في الوقت نفسه، لا يُعدّ التكلس من سمات داء الكريبتوكوكس، كما أن التليف غائب. في المرضى المصابين بالشكل المُعمّم، قد يُصاب جلد الوجه والرقبة والجذع والأطراف على شكل حطاطات صغيرة، أو بثرات، أو بؤر تقرحية نباتية، أو عيوب تقرحية تُشبه الورم القاعدي الجلدي. لا تتضخم الغدد الليمفاوية. في حالة الآفات المنتشرة، قد تدخل الكريبتوكوكس إلى عظام الجمجمة والأضلاع والعظام الأنبوبية الكبيرة. يُلاحظ تورم وألم في موقع الآفة، وقد تظهر ما يُسمى بالخراجات الباردة، كما هو الحال في مرض السل العظمي. عادةً ما يُظهر فحص الأشعة السينية تغيرات بؤرية مُدمرة. في حالة داء الكريبتوكوكس المنتشر، من المُحتمل أن يُسبب تلفًا في الغدد الكظرية وعضلة القلب والكبد والكلى والبروستاتا.

مسار العدوى لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية فريد من نوعه. يُمثل داء الكريبتوكوكس في الجهاز العصبي المركزي ما بين 60% و90% من جميع حالات داء الكريبتوكوكس في فيروس نقص المناعة البشرية. يتطور تلف الجهاز العصبي المركزي لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية في مرحلة الإيدز على خلفية شكل عام من داء الكريبتوكوكس. نادرًا ما تتجاوز درجة الحرارة 39 درجة مئوية، والعرض الرئيسي هو صداع شديد ومُنهك. تنضم أعراض داء الكريبتوكوكس بسرعة إلى: الغثيان والقيء والتشنجات وفرط الإحساس (الضوء والسمع واللمس). قد تُكتشف علامات التهاب السحايا أو لا تُكتشف. الصورة السريرية لالتهاب السحايا مماثلة للصورة السريرية لالتهاب السحايا الجرثومي. في داء الكريبتوكوكس في الجهاز العصبي المركزي، تُغطي العملية الغشاء السحائي، والحيز تحت العنكبوتية، والمناطق المحيطة بالأوعية الدموية، وهو أمر شائع في التهاب السحايا والدماغ. من السمات المميزة لالتهاب السحايا والدماغ بالمكورات الخفية الصورة المميزة للسائل الدماغي الشوكي: فهو عكر قليلاً أو كريمي اللون، وغير صديدي بطبيعته؛ وإذا وُجدت فيه أعداد كبيرة من الكريبتوكوكس، فقد يكتسب قوامًا هلاميًا. ونتيجةً لكل هذه التغيرات في السائل الدماغي الشوكي، يتعطل تدفق السائل الدماغي الشوكي من البطينين إلى الحيز تحت العنكبوتية، مما يؤدي إلى تطور استسقاء الرأس الانسدادي والتهاب البطانة العصبية. وقد يظهر تلف الجهاز العصبي المركزي الموضعي على شكل ورم حبيبي واضح المعالم يشبه الصمغ.

يُصاب مرضى فيروس نقص المناعة البشرية بداء الكريبتوكوكس الرئوي مع فقدان الوزن، والحمى، والسعال، وأحيانًا مع خروج بلغم قليل، وضيق في التنفس، وظهور ألم في الصدر ناتج عن إصابة غشاء الجنب. يُكشف إشعاعيًا عن ارتشاحات خلوية مفردة ومنتشرة، مع تلف في جذور الرئة، وأحيانًا وجود انصباب جنبي. في حالة داء الكريبتوكوكس الرئوي المنتشر، يتطور التهاب رئوي خلالي حاد مع تراكم الكريبتوكوكس في النسيج الخلالي السنخي.

تظهر الآفات الجلدية الناتجة عن الكريبتوكوكس لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية على شكل حطاطات مصطبغة، وبثور، وبؤر تقرحية نخرية. الآفات الجلدية محلية ومنتشرة.

غالبًا ما يُصاب مرضى فيروس نقص المناعة البشرية بتلف كلوي، وتكون هذه العملية بدون أعراض، ولكن قد تتطور إلى التهاب الحويضة والكلية مع نخر نخاعي في الكلى. علاوة على ذلك، بعد العلاج الأولي، قد تُصبح غدة البروستاتا مصدرًا لعدوى مستمرة.

تشخيص داء الكريبتوكوكس

أعراض داء الكريبتوكوكس متعددة الأشكال لدرجة أنه يجب إجراء تشخيص تفريقي بناءً على موضع الآفة، ومن الضروري تذكر أن هذا المرض قد يعكس ببساطة حالة من تثبيط المناعة ناجمة عن المرض الأساسي أو عوامل غير مواتية تؤدي إلى تثبيط المناعة، أو قد يكون بمثابة علامة على الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. يتم التمييز بين التهاب السحايا الكريبتوكوكس والتهاب السحايا السلي، والتهاب السحايا والدماغ الفيروسي، والعملية النقيلية، والتهاب السحايا من أصل فطري مختلف، والتهاب السحايا البكتيري. تجبرنا الآفات الرئوية على استبعاد ورم الرئة، ونقائل الأورام الخبيثة، والسل، والساركوما. تتطلب الآفات الجلدية في داء الكريبتوكوكس، نظرًا لطبيعتها غير المميزة، استبعاد مرض الزهري، والسل الجلدي، وسرطان الخلايا القاعدية للجلد. يجب التمييز بين آفات العظام والتهاب العظم والنقي، والتهاب السمحاق من أصل بكتيري أو سلّي.

يعتمد تشخيص داء الكريبتوكوكس على مجموعة من البيانات السريرية والمخبرية. في حالة إصابة مرضى فيروس نقص المناعة البشرية بالتهاب السحايا والدماغ، يُنصح دائمًا بإجراء فحص داء الكريبتوكوكس، نظرًا لكونه أحد الأسباب الرئيسية لتلف الجهاز العصبي المركزي لديهم. تشمل طرق التشخيص المختبري الفحص المجهري لمستحضرات ملطخة بالحبر من السائل النخاعي، والبلغم، والقيح، والإفرازات البيولوجية الأخرى، وأنسجة الجسم. يمكن الكشف عن مستضد داء الكريبتوكوكس النيوفورمانز باستخدام تفاعل تراص اللاتكس في نفس الوسط البيولوجي.

يتم التشخيص بالعثور على خلايا خميرة متبرعمة محاطة بكبسولة شفافة عند صبغها بالحبر الهندي. ويمكن تأكيد التشخيص بأخذ عينة نقية من المستنبت وتحديد العامل الممرض، إذ يسهل عزل بكتيريا C. neoformans من دم مرضى الإيدز.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

علاج داء الكريبتوكوكس

في تطور التهاب السحايا الكريبتوكوكاس في الأفراد غير المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية، يوصى بإعطاء أمفوتريسين ب عن طريق الوريد بجرعة 0.7-1.0 مجم/كجم مرة واحدة يوميًا بالاشتراك مع فلوسيتوزين عن طريق الوريد بجرعة 25 مجم/كجم 4 مرات يوميًا لمدة أسبوعين، ثم فلوكونازول عن طريق الفم بجرعة 0.4 جم مرة واحدة يوميًا لمدة 10 أسابيع، ثم يوصف العلاج الصيانة باستخدام فلوكونازول عن طريق الفم لمدة 6-12 شهرًا بجرعة 0.2-0.4 جم مرة واحدة يوميًا أو إنتراكونازول عن طريق الفم بجرعة 0.2 جم مرتين يوميًا أو أمفوتريسين ب عن طريق الوريد بجرعة 1 مجم/كجم 1-3 مرات في الأسبوع. في حالة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، يُوصف: أمفوتريسين ب وريديًا بجرعة 0.7-1.0 ملغ/كغ مرة واحدة يوميًا، مع فلوسيتوزين وريديًا بجرعة 25 ملغ/كغ 4 مرات يوميًا لمدة 3 أسابيع، ثم يُوصف فلوكونازول فمويًا بجرعة 0.4 غرام مرة واحدة يوميًا لمدة 10 أسابيع، ثم يُعطى علاج وقائي لداء الكريبتوكوكس بجرعة 0.2 غرام فمويًا من فلوكونازول مرة واحدة يوميًا مدى الحياة. يُعالج داء الكريبتوكوكس الرئوي غير المُصاب بفيروس نقص المناعة البشرية بفلوكونازول فمويًا بجرعة 0.2-0.4 غرام مرة واحدة يوميًا لمدة 3-6 أشهر. في حالة الإصابة بداء الكريبتوكوكس الرئوي المُصاحب لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية، يُوصف فلوكونازول فمويًا بجرعة 0.2-0.4 غرام مرة واحدة يوميًا، أو إيتراكونازول فمويًا بجرعة 0.2 غرام مرتين يوميًا مدى الحياة.