التسرطن: النظريات والمراحل السرطانية

لقد ثبت الآن أن السرطان، أو الورم الخبيث، مرضٌ يصيب الجهاز الجيني للخلية، ويتميز بعمليات مرضية مزمنة طويلة الأمد، أو ببساطة، التسرطن، والتي تتطور في الجسم على مدى عقود. وقد أفسحت الأفكار القديمة حول زوال عملية الورم المجال لنظريات أكثر حداثة.

تنجم عملية تحول الخلية الطبيعية إلى خلية ورمية عن تراكم الطفرات الناتجة عن تلف في الجينوم. ويحدث هذا التلف نتيجة أسباب داخلية، مثل أخطاء التضاعف، وعدم الاستقرار الكيميائي لقواعد الحمض النووي (DNA)، وتعديلها بتأثير الجذور الحرة، وعوامل خارجية ذات طبيعة كيميائية وفيزيائية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

نظريات التسرطن

لدراسة آليات تحول الخلايا السرطانية تاريخٌ طويل. وحتى الآن، طُرحت العديد من المفاهيم لتفسير التسرطن وآليات تحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية. معظم هذه النظريات ذات أهمية تاريخية فقط، أو تُشكل جزءًا من النظرية الشاملة للتسرطن، والتي يتبناها حاليًا معظم علماء الأمراض - نظرية الجينات السرطانية. وقد أتاحت نظرية الجينات السرطانية فهمًا أعمق لسبب تسبب عوامل مسببة مختلفة في مرض واحد في جوهره. وكانت أول نظرية موحدة لأصل الورم، تضمنت إنجازات في مجال التسرطن الكيميائي والإشعاعي والفيروسي.

تمت صياغة المبادئ الأساسية لنظرية الأورام في أوائل سبعينيات القرن العشرين من قبل آر. هوبنر وجي. تودارو، اللذين اقترحا أن الجهاز الوراثي لكل خلية طبيعية يحتوي على جينات يمكن أن يؤدي تنشيطها أو خللها في وقت غير مناسب إلى تحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية.

على مدى السنوات العشر الماضية، اكتسبت النظرية المتعلقة بتسبب السرطان في حدوث الأورام شكلها الحديث ويمكن تقليصها إلى عدة فرضيات أساسية:

• الجينات الورمية - الجينات التي يتم تنشيطها في الأورام، مما يسبب زيادة الانتشار والتكاثر وقمع موت الخلايا؛ تظهر الجينات الورمية خصائص تحويلية في تجارب النقل؛
• تعمل الجينات السرطانية غير المتحولة في المراحل الرئيسية لعمليات الانتشار والتمايز والموت الخلوي المبرمج، حيث تكون تحت سيطرة أنظمة الإشارة في الجسم؛
• يؤدي الضرر الجيني (الطفرات) في الجينات السرطانية إلى تحرير الخلية من التأثيرات التنظيمية الخارجية، مما يشكل أساس انقسامها غير المنضبط؛
• يتم تعويض الطفرة في أحد الجينات السرطانية دائمًا تقريبًا، لذا تتطلب عملية التحول الخبيث اضطرابات مشتركة في العديد من الجينات السرطانية.

للتسرطن جانبٌ آخر، يتعلق بآليات تثبيط التحول الخبيث، ويرتبط بوظيفة ما يُسمى بالجينات المضادة للورم (الجينات الكابتة)، والتي عادةً ما يكون لها تأثيرٌ مُثبِّطٌ للتكاثر وتُحفِّز تحريض موت الخلايا المبرمج. تستطيع الجينات المضادة للورم التسبب في عودة النمط الظاهري الخبيث في تجارب النقل الجيني. يحتوي كل ورم تقريبًا على طفرات في الجينات المضادة للورم على شكل حذفٍ وطفراتٍ دقيقة، ويحدث تلفٌ مُثبِّطٌ للجينات الكابتة أكثر بكثير من الطفرات المُنشِّطة في الجينات الورمية.

تتضمن عملية التسرطن تغييرات جينية جزيئية تتألف من المكونات الرئيسية الثلاثة التالية: الطفرات المنشطة في الجينات السرطانية، والطفرات المعطلة في الجينات المضادة، وعدم الاستقرار الجيني.

بشكل عام، يُعتبر التسرطن في العصر الحديث نتيجةً لاختلال التوازن الخلوي الطبيعي، والذي يُعبّر عنه بفقدان السيطرة على التكاثر وتعزيز آليات الدفاع الخلوي ضد إشارات موت الخلايا المبرمج. نتيجةً لتنشيط الجينات المسرطنة وتعطيل وظيفة الجينات الكابتة، تكتسب الخلية السرطانية خصائص غير عادية، تتجلى في الخلود والقدرة على التغلب على ما يُسمى بالشيخوخة التكاثرية. تتعلق الاضطرابات الطفرية في الخلية السرطانية بمجموعات من الجينات المسؤولة عن التحكم في التكاثر، وموت الخلايا المبرمج، وتكوين الأوعية الدموية، والالتصاق، وإشارات الغشاء، وإصلاح الحمض النووي، واستقرار الجينوم.

ما هي مراحل التسرطن؟

تحدث عملية التسرطن، أي تطور مرض السرطان، على عدة مراحل.

المرحلة الأولى من التسرطن - مرحلة التحول (البدء) - هي عملية تحويل خلية طبيعية إلى خلية ورمية (سرطانية). يحدث التحول نتيجة تفاعل خلية طبيعية مع عامل تحويل (مادة مسرطنة). خلال هذه المرحلة، تحدث اضطرابات لا رجعة فيها في النمط الجيني للخلية الطبيعية، مما يؤدي إلى دخولها في حالة استعداد للتحول (خلية كامنة). خلال مرحلة البدء، يتفاعل المسرطن أو مستقلبه النشط مع الأحماض النووية (DNA وRNA) والبروتينات. قد يكون الضرر الذي يلحق بالخلية وراثيًا أو وراثيًا. تُعرّف التغيرات الجينية بأنها أي تعديلات في تسلسلات DNA أو عدد الكروموسومات. وتشمل هذه التغييرات تلف البنية الأساسية للحمض النووي أو إعادة تنظيمها (مثل الطفرات الجينية أو الانحرافات الكروموسومية)، أو تغيرات في عدد نسخ الجينات أو سلامة الكروموسومات.

المرحلة الثانية من التسرطن هي مرحلة التنشيط أو الترويج، وجوهرها تكاثر الخلية المتحولة، وتكوين نسخة من الخلايا السرطانية وورم. هذه المرحلة من التسرطن، على عكس مرحلة البدء، قابلة للعكس، على الأقل في المرحلة المبكرة من عملية التسرطن. خلال عملية الترويج، تكتسب الخلية المتحولة الخصائص الظاهرية للخلية المتحولة نتيجةً لتغير التعبير الجيني (آلية التخلق فوق الجيني). ظهور خلية سرطانية في الجسم لا يؤدي حتمًا إلى تطور مرض ورمي وموت الكائن الحي. التعرض طويل الأمد والمستمر نسبيًا للمحفز ضروري لتحفيز الورم.

للمحفزات تأثيرات متنوعة على الخلايا. فهي تؤثر على حالة أغشية الخلايا التي تحتوي على مستقبلات محددة للمحفزات، وتحديدًا، تُنشّط بروتين كيناز الغشاء، وتؤثر على تمايز الخلايا، وتمنع الوصلات بين الخلايا.

الورم النامي ليس تكوينًا متجمدًا ثابتًا بخصائص ثابتة. خلال عملية النمو، تتغير خصائصه باستمرار: تفقد بعض خصائصها وتظهر أخرى. يُسمى هذا التطور في خصائص الورم "تطور الورم". التطور هو المرحلة الثالثة من نمو الورم. وأخيرًا، المرحلة الرابعة هي نتيجة عملية نمو الورم.

لا يقتصر التسرطن على إحداث تغيرات مستمرة في النمط الجيني للخلية فحسب، بل يُحدث أيضًا تأثيرات متنوعة على مستوى الأنسجة والأعضاء والكائنات الحية، مما يُهيئ في بعض الحالات ظروفًا تُعزز بقاء الخلية المُتحولة، بالإضافة إلى نمو الأورام وتطورها لاحقًا. ووفقًا لبعض العلماء، تنشأ هذه الحالات نتيجة اختلالات عميقة في الجهازين العصبي الصماوي والمناعي. قد يختلف بعض هذه التغيرات تبعًا لخصائص العوامل المُسرطنة، والتي قد تُعزى، على وجه الخصوص، إلى اختلافات في خصائصها الدوائية. وتتمثل أكثر ردود الفعل شيوعًا للتسرطن، والتي تُعتبر أساسية لحدوث الورم وتطوره، في تغيرات في مستوى ونسبة الأمينات الحيوية في الجهاز العصبي المركزي، وخاصةً في منطقة ما تحت المهاد، مما يؤثر، من بين أمور أخرى، على الزيادة الهرمونية في تكاثر الخلايا، بالإضافة إلى اضطرابات في استقلاب الكربوهيدرات والدهون، وتغيرات في وظائف أجزاء مختلفة من الجهاز المناعي.