التسمم النحاسي الوراثي: الأعراض والتشخيص والعلاج

يؤدي التسمم الوراثي بالنحاس (داء ويلسون) إلى تراكم النحاس في الكبد وأعضاء أخرى. تظهر أعراض كبدية أو عصبية. يعتمد التشخيص على انخفاض السيرولوبلازمين في المصل، وارتفاع إفراز النحاس في البول، وأحيانًا خزعة الكبد. يُعالج هذا المرض بالاستخلاب، وعادةً ما يُستخدم البنسيلامين.

التنكس الكبدي العدسي (داء ويلسون) هو اضطرابٌ مُتقدمٌ في أيض النحاس، يُصيب شخصًا واحدًا من كل 30,000 شخص. يكون المصابون بهذا المرض متماثلي اللواقح لجينٍ طفريٍّ متنحيٍّ موجودٍ على الكروموسوم 13. أما الحاملون غير المتماثلين اللواقح، والذين يُشكلون حوالي 1.1% من السكان، فلا يُصابون بهذا المرض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

الفسيولوجيا المرضية للتسمم الوراثي بالنحاس

يبدأ النحاس بالتراكم في الكبد منذ الولادة، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات السيرولوبلازمين في المصل. ويتطور تليف الكبد، وفي النهاية تليف الكبد. ينتشر النحاس من الكبد إلى الدم، ثم إلى أنسجة أخرى. ويؤدي هذا في المقام الأول إلى تلف الدماغ، ولكنه يؤدي أيضًا إلى تلف الكلى والأعضاء التناسلية وفقر الدم الانحلالي. ويترسب بعض النحاس في غشاء ديسيميه في القرنية.

أعراض التسمم الوراثي بالنحاس

تظهر الأعراض عادةً بين سن 6 و30 عامًا. في حوالي نصف المرضى، وخاصة المراهقين، يكون أول عرض هو التهاب الكبد، إما حادًا أو مزمنًا نشطًا أو خاطفًا. ولكن قد يحدث التهاب الكبد في أي وقت. في حوالي 40٪ من المرضى، وخاصة الشباب، تعكس الأعراض الأولى إصابة الجهاز العصبي المركزي. اضطرابات الحركة نموذجية، بما في ذلك أي مزيج من الرعشة وخلل التوتر العضلي وعسر التلفظ وعسر البلع والرقص وسيلان اللعاب وعدم التناسق. لا تُلاحظ اضطرابات حسية. في بعض الأحيان تكون الأعراض الأولى هي تشوهات سلوكية أو معرفية. في 5-10٪ من المرضى، يُلاحظ العرض الأول بشكل عرضي حلقات أو هلال كايزر فلايشر ذهبية أو ذهبية مخضرة (بسبب رواسب النحاس في القرنية) وانقطاع الطمث والإجهاض التلقائي المتكرر أو البول الدموي.

تشخيص التسمم الوراثي بالنحاس

يجب الاشتباه في مرض ويلسون (التنكس الكبدي العدسي) لدى شخص يقل عمره عن 40 عامًا في أي من الحالات التالية: أمراض الكبد أو الأعصاب أو الأمراض النفسية غير المبررة؛ ارتفاع مستمر غير مفسر في إنزيمات الكبد الناقلة للأمين؛ شقيق أو أحد الوالدين أو ابن عم مصاب بمرض ويلسون؛ التهاب الكبد الخاطف وفقر الدم الانحلالي السلبي لكومبس (انظر ص 1336).

في حالة الاشتباه في الإصابة بمرض ويلسون، من الضروري إجراء فحص المصباح الشقي لحلقات كايزر فلايشر، وقياس مستويات النحاس والسيرولوبلازمين في المصل، وإخراج النحاس في البول على مدار 24 ساعة.

عادةً ما يكون مستوى السيرولوبلازمين في المصل (المستوى الطبيعي 20-35 ملغ/ديسيلتر) منخفضًا في حالات التنكس الكبدي العدسي، ولكنه قد يكون طبيعيًا. وقد يكون منخفضًا بشكل خاطئ، خاصةً لدى حاملي المرض غير المتماثلين. إذا كان مستوى السيرولوبلازمين في المصل منخفضًا مع ارتفاع إفراز النحاس في البول، يكون التشخيص واضحًا. أما إذا كانت المستويات غير مؤكدة، فيمكن تأكيد التشخيص بقياس إفراز النحاس في البول بعد تناول البنسيلامين (اختبار تحفيز البنسيلامين). إذا لم يُجرَ هذا الاختبار، فيجب أخذ خزعة من الكبد لقياس تركيز النحاس في الكبد.

عادةً ما يعني انخفاض مستويات السيرولوبلازمين انخفاضًا في إجمالي النحاس في المصل. ومع ذلك، عادةً ما تكون مستويات النحاس الحر (غير المرتبط) مرتفعة. يمكن حساب النحاس الحر بطرح كمية النحاس في السيرولوبلازمين من إجمالي النحاس في المصل، أو يمكن قياسه مباشرةً.

تُرى حلقات كايزر-فلايشر أحيانًا في أمراض كبدية أخرى (مثل رتق القناة الصفراوية، وتليف الكبد الصفراوي الأولي). ومع ذلك، تُعدّ حلقات كايزر-فلايشر، إلى جانب التشوهات العصبية الحركية أو انخفاض السيرولوبلازمين، علامةً مميزةً على التنكس الكبدي العدسي (داء ويلسون).

في داء ويلسون (التنكس الكبدي العدسي)، يتجاوز إفراز النحاس في البول (عادةً أقل من 30 ميكروغرام/يوم) 100 ميكروغرام/يوم. يزيد تناول البنسيلامين الفموي بجرعة 500 ملغ مرتين أو أربع مرات يوميًا من إفراز النحاس إلى 1200 ميكروغرام/يوم أو أكثر لدى المرضى المصابين بالتنكس الكبدي العدسي، ولا يتجاوز 500 ميكروغرام/يوم لدى المرضى غير المصابين بداء ويلسون. في الحالات الحدية، يعتمد التشخيص على انخفاض اندماج النحاس المشع في السيرولوبلازمين.

عادةً ما تكون تركيزات النحاس في الكبد (عادةً أقل من 50 ميكروغرام/غرام من وزن الجسم الجاف) أعلى من 250 ميكروغرام/غرام من وزن الجسم الجاف لدى مرضى داء ويلسون. ومع ذلك، قد تظهر نتائج سلبية خاطئة بسبب خطأ في أخذ العينات (حيث تتفاوت تركيزات النحاس في الكبد بشكل كبير) أو التهاب الكبد الوبائي الخاطف (يسبب نخرًا، مما يؤدي إلى إطلاق كميات كبيرة من النحاس).

قد تكون مستويات حمض البوليك في المصل منخفضة بسبب زيادة الإخراج البولي.

[ 4 ]

علاج التسمم الوراثي بالنحاس

العلاج المستمر مدى الحياة ضروري، سواءً ظهرت الأعراض أم لا. يجب إزالة النحاس المتراكم باستخدام عوامل استخلاب. يُمنع تراكم النحاس باتباع نظام غذائي منخفض في الأطعمة التي تحتوي على النحاس (مثل تجنب كبد البقر، والكاجو، واللوبيا، وعصائر الخضراوات، والمحار، والفطر، والكاكاو)، أو بالعلاج بجرعات منخفضة من عوامل الاستخلاب أو الزنك عن طريق الفم.

العامل المُخلِّب المُفضَّل هو البنسيلامين. يُوصف للمرضى الذين تزيد أعمارهم عن خمس سنوات بجرعة ٥٠٠ ملغ فمويًا مرتين أو أربع مرات يوميًا على معدة فارغة (قبل الوجبات بساعة أو أكثر وقبل النوم).

للأطفال الصغار، يُوصف الدواء بجرعة 50 ملغ/كغ فمويًا أربع مرات يوميًا. في بعض الأحيان، يرتبط تفاقم الأعراض العصبية بتناول البنسيلامين. كما يُعطى البيريدوكسين مع البنسيلامين بجرعة 25 ملغ فمويًا مرة واحدة يوميًا.

هيدروكلوريد الترينتين دواء أقل فعالية من البنسيلامين. يُعطى فورًا بجرعة ٥٠٠ ملغ فمويًا مرتين يوميًا في حال التوقف عن تناول البنسيلامين بسبب أي أثر جانبي.

قد يمنع تناول أسيتات الزنك عن طريق الفم بجرعة 50 ملغ مرتين يوميًا تراكم النحاس مرة أخرى في المرضى الذين لا يستطيعون تحمل البنسيلامين أو الترينتين أو الذين يعانون من أعراض عصبية لا يمكن تخفيفها بأدوية أخرى.

تحذير

لا ينبغي تناول البنسيلامين أو الترينتين مع الزنك لأن أيًا من الدواءين يمكن أن يرتبط بالزنك، مما يشكل مركبًا ليس له تأثير علاجي.

يُقيَّم حاليًا رباعي ثيوموليبدات الأمونيوم لعلاج داء ويلسون. فهو يُقلِّل امتصاص النحاس عن طريق ارتباطه به في البلازما، وهو غير سام نسبيًا. وهو مفيدٌ بشكل خاص في حالة وجود أعراض عصبية، لأنه، على عكس البنسيلامين، لا يُفاقم الأعراض العصبية أثناء العلاج.

يمكن أن تكون عملية زرع الكبد منقذة للحياة بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض ويلسون، والذي يسبب تلف الكبد الشديد أو فشل الكبد الشديد الذي لا يستجيب للأدوية.

التشخيص والفحص للتسمم الوراثي بالنحاس

عادةً ما يكون التشخيص جيدًا إلا إذا تطور المرض بشكل كبير قبل بدء العلاج. يُعدّ مرض ويلسون غير المُعالج قاتلًا، وعادةً ما يُسبب الوفاة قبل سن الثلاثين.

لأن العلاج المبكر هو الأكثر فعالية، يُجرى الفحص لأي شخص لديه شقيق أو ابن عم أو أحد الوالدين مصاب بمرض ويلسون. يشمل الفحص فحص المصباح الشقي، واختبارات وظائف الكبد، وقياس مستويات النحاس والسيرولوبلازمين في المصل، وقياس إفراز النحاس في البول على مدار 24 ساعة. في حال وجود أي نتائج غير طبيعية، تُجرى خزعة كبدية لتقييم تركيزات النحاس في الكبد. لا يُجرى الفحص للأطفال الرضع حتى بلوغهم عامًا واحدًا لأن مستويات السيرولوبلازمين تكون منخفضة خلال الأشهر القليلة الأولى من العمر. يجب إعادة الفحص للأطفال دون سن 6 سنوات ممن تظهر نتائجهم نتائج طبيعية بعد 5 إلى 10 سنوات. لا يُمكن إجراء الفحص الجيني.